乙肝可用的抗病毒治疗

    LAM治疗, 抗病毒疗效主要看HBeAg的阴转和血清转换为抗HBe阳性, 治疗前ALT高的转换率高, 最近在亚太胃肠周中Guan报导, LAM治疗5年的观察, 其HBeAg血清转换率, 从1--5年分别为22%,29%,43%,45%,50%。其中产生YMDD变异者转换率较低, 分别为10%,18%,28%,30%,38%。而无YMDD变异者中转换率较高, 分别为50%,56%,78%,78%,78%。

    LAM治疗中HBV DNAP发生变异, 主要为YMDD(酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸) 段的蛋氨酸被其他氨基酸取代, 有三种组合变异, 一种是单纯YMDD中M(552密码子) 被I (异亮氨酸)取代, 成为YIDD, 第二种是YMDD中M被V(缬氨酸) 取代, 成YVDD, 同时在B区528密码子L(亮氨酸) 被M取代, 第三种是YMDD变异为YIDD, 同时有B区528密码子L(亮氨酸) 被M取代, 这三种是LAM治疗中最常见的YMDD区变异。椐Guan报导用LAM时间越长变异率越多, 用药1--5年每年发生YMDD变异检出率分别为24%,42%,53%,67%,69%,产生YMDD变异继续用仍有部分HBeAg血清转换, 见上段。

    关于YMDD变异, 椐最近研究, 除LAM可诱生YMDD变异外, 主要是生物自然生存规律, YMDD变异株原在机体中存在, 为极少数, 不易检测到, 便当LAM治疗后对野生株高度抑制, 耐药株逐渐从极少数转为劣势, 再由劣势发展为优势株, 一般认为YMDD变异株, 它的致病力较低。变异株的发生多在疗程6--9个月后, 病人多数ALT正常, 少部分病人ALT轻度升高, 无黄疸, 临床症状轻微, 可以继续服用, 仍可以得到一定比率的e抗原血清转换, 近来也有个别报导YMDD变异株引起肝炎加重者, 应引起临床重视, 应加强对YMDD变异的临床研究和治疗。目前发现有个别为原来就耐LAM者, 应用LAM后,3-6个月, HBV DNA定量无明显影响, 原因待进一步研究, 这类病人可不必继续用药, 改其他药物疗。LAM治疗后发生YMDD变异外, 还可有528位点上变异。

    LAM治疗慢性乙肝, 要多长疗程, 何时才能仃药, 这是临床医生考虑的难点, 当前研究认为, HBeAg阴性的慢性肝炎, 疗程只少2年以上, Fung报导, 应用2年, HBV DNA(PCR) 阴转率75%, ALT复常率92%, YMDD变异出现率36%, 但至今尚无仃药后长期随访的可信报导, 如治疗一年ALT和HBV DNA无明显下降者应仃药, 改用其他抗病毒治疗, 也可加用其他抗病毒药。HBeAg阳性慢性乙肝的治疗, 疗程只少1年, 主要看HBeAg是否血清转换, 如血清转换, 应再延长治疗6个月后仃药, 如治疗1年HBV DNA阴性, HBeAg阴性, 抗HBe尚未阳转, 或HBeAg相对定量已明显下降和接近阴性, 应继续用至e抗原血清转换。如治疗1年HBeAg仍阳性, ALT和HBV DNA无明显改善者, 应仃/改/加其他抗病毒治疗。

    关于HBeAg血清转换后的仃药时间, 最近Sung pil报导, HBeAg血清转换后持续用LAM超过6个月, 2年随访, 持续保持率为90%, 如少于6个月, 保持率只20%, 所以中医诊疗网建议HBeAg血清转换后最好续用LAM 6个月再仃药。

    在LAM治疗期每3个月必须检测肝功能, HBV DNA定量, HBeAg和抗HBe, 以早期发现YMDD变异和病情变化, 决定治疗方案。如个别病人HBeAg尚未转阴, 病情加重, 应查明原因, 准对原因处理, 加强保肝治疗, 切勿马上仃LAM, 引起野株复制反弹, 激发免疫清除, 反而加重病情, 这时加用其他安全抗病毒药为妥。

    仃LAM后更应随访只少6个月以上, 尤其对HBeAg未血清转换者的仃药, 更应加强仃药后医疗监护, 有20%--30%病人, 因HBV DNA反弹, 机体又进入清除期, ALT上升, 肝脏炎症进展, 发生时问约在仃药后2,3个月, 个别发生在6个月左右, 其中转为重症有黄疸肝炎者约占1%,应即时对症治疗, 必要时加用其他抗病毒药, 甚至两用LAM。

    目前有学者正在探索LAM和其他抗病毒药或急疫促进剂联合治疗, 可提高疗效, 减少变异病毒发生。为了停LAM引起反跳, 有人主张停药前后加用具他抗病毒药或免疫促进剂, 以防复发。