了解肾素分泌与高血压

  3.3 肾内灌注压对肾素的调节

  　　肾旁器入球小动脉的管壁上有压力感受器,当血压降低或血容量降低时，可通过此感受器增加肾素释放。有研究者通过肾脏造影术和连续切片的电镜观察，提出肾旁器的入球小动脉与远端小管(包括致密斑)间的接触面积与肾素的分泌成反比。因此，远端小管Na+浓度降低时或原尿量减少时，远端小管直径变小，与血管的接触面积亦减少，导致肾素分泌增加；反之，当接触面积增加时，致密斑易将Na+信息转送给球旁细胞，从而影响球旁细胞的分泌活动。Ca2+ 在此调节机制中同样起关键作用，在正常Ca2+浓度时肾素分泌与动脉压反向相关，而Ca2+ 缺乏时，两者成线性或一定比例关系。因此，当Ca2+ 移入球旁细胞时，可抑制压力变化引起的肾素分泌改变，Ca2+对肾素分泌控制敏感降低时，低灌注压可促进肾素分泌［23］。

  4 肾小球血流动力学的影响因素

  4.1 球管反馈

  　　球管反馈(tuberglomerular feedback, TGF)是JGA实现对肾小球血流动力学调节的主要途径之一，即当致密斑Na+浓度降低时，肾小球入球小动脉收缩以提高GFR，从而维持高GFR和高重吸收率的功能。由于TGF的作用，使JGA可以控制肾小球血流动力学，而肾小球血流动力学在高血压形成及对肾功能不良的预后等方面均起重要作用［24］。当每日Na+摄入量变动较大时，JGA和RAS之间的平衡对于维持机体内环境稳定是极其必需的。JGA和TGF仅见于哺乳动物，提示动物从水生生活转变为陆地生活，由于Na+量的突然减少，使动物进化出JGA结构以维持一定的Na+水平，其行使功能的先决条件是低Na+摄入量，这样它才能保持较高的GFR，长期过量摄入Na+使得JGA的结构和功能发生紊乱，TGF反应异常，从而导致高血压［25,26］。TGF调控肾小球血流动力学和肾素一样也受多种因素调节， NO是其中一种重要的物质。静脉注射NO抑制剂L-NNA (N-omega-nitro-L-arginine) 可导致平均动脉压升高、近端小管停流压上升、TGF敏感性和反应性增强［27］。肾小管内注入L-NNA避免NO的全身效应干扰，也产生与静注同样的效果，显示，NO不仅调节肾小球毛细血管压，而且可降低TGF的敏感性和反应性。入球小动脉内皮细胞经脂多糖和(α-干扰素诱导合成的NO也可通过改变入球小动脉及系膜细胞的紧张度而参与对肾小球微循环的调节。提示，NO对肾小球毛细血管压、肾小球血流量及肾小球超滤过系数均存在生理调节。NO长期缺乏可引起高血压及肾小球损害，在形态学上表现为肾小球硬化、玻璃样变、肾单位代偿性肥大等改变；NO也可抑制血小板凝聚和粘附，抑制血栓形成，保证肾小球内血流畅通, GFR正常。由于很多高血压病人NO水平降低，所以提高NOS的活性有可能抑制肾小球硬化，从而抑制高血压形成，NO的研究为高血压的治疗开辟了新的前景。

  　　肾血流的自我调节是高效的，以维持在面临限盐、细胞外液量过少和全身血压改变时有较高的GFR和高重吸收率。血管平滑肌肌源性反应，即平滑肌细胞内对IP3敏感的Ca2+库释放，以使平滑肌收缩的反应，主要是通过JGA的TGF来介导，TGF引起入球小动脉收缩必将升高上流血管内压从而激发肌原性反应，因此TGF和肌原性反应的相互作用使TGF对全肾的血流调节大于对单个肾单位的调节［28］。TGF调节血流变化主要是通过小管液中ATP代谢产物腺苷介导的，腺苷A1受体特异性拮抗剂可阻滞TGF介导的血管收缩，并抑制致密斑处Na+浓度升高进而作用于球旁细胞导致肾素释放减少；而使用腺苷激动剂提高细胞内腺苷浓度则可增强TGF反应，这表明腺苷使JGA中的能量代谢(ATP水解促使小管的Na+转运)与肾素的分泌和GFR相藕联［29］。小管液中DA可抑制TGF，并受腺苷浓度依赖性拮抗，DA和腺苷分别通过D1和A1受体起作用并受致密斑腺苷酸环化酶所调节，肾小管液中二者之间的平衡可能受肾外因素调节，而目前对这种因素尚不了解［30］。在自发性高血压大鼠(SHR)，DA受体D1编码基因缺陷常伴有近端小管Na+转运障碍，造成TGF反应过度而形成高血压。肾小球入球和出球小动脉的血管张力平衡是决定肾小球血流动力学的关键因素，尽管两者存在着密切的解剖学关系，但调节小动脉的机制是不同的。在入球小动脉，TGF和肌原性反应在肾灌注压变动较大的情况下仍能维持恒定的GFR，NO可减弱肌原性反应和AngⅡ引起的入球小动脉收缩，选择性的抑制致密斑NOS可增强入球小动脉收缩，增大TGF反应。在出球小动脉，TGF和肌原性反应都不重要，而AngⅡ成为控制血管阻力的主要因素，且不受腺苷受体介导，但使用NOS抑制剂并不影响AngⅡ诱导的出球小动脉收缩［31］。因此，理解入球和出球小动脉的管径变化不同的机制及NO在其中的作用将有助于治疗因入球和出球小动脉张力平衡失调而形成的高血压。