了解肾素分泌与高血压

 肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)包括肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)、血管紧张素 (angiotensin,Ang) I、Ⅱ、Ⅲ，是细胞外液量和血压的调节系统，在调节肾小球血流动力学中起关键作用。血管紧张素原在肾素催化下变成AngI，AngI又进一步在ACE作用下成为AngⅡ、AngⅢ。作为RAS关键酶之一，肾素的合成和分泌受多种因素的调节，其中涉及到许多细胞内信息分子，并参与高血压形成和发展。

  1 致密斑对肾素分泌的生理性调节

  　　肾小球旁器(juxtaglomerular apparatus, JGA)位于肾小球血管襻处，为一群具有与合成和分泌肾素有关的细胞群，由入球小动脉上的球旁细胞、肾小球外系膜细胞和致密斑组成，三者在血管极处排列成三角形，其中入球和出球小动脉构成三角形的两个边，其管径改变可影响肾素的分泌；球外系膜细胞则在三角形的中心，近年来认为它能合成多种酶及生物活性物质，包括合成和分泌肾素、前列腺素；球旁细胞为入球小动脉近血管处的管壁平滑肌细胞演变成的上皮样细胞，为合成、储存和分泌肾素的主要场所；致密斑细胞为远端小管接近肾小体血管极处的一群高柱状、密集排列形成椭圆形斑状隆起的上皮细胞，其基部有突起伸至球旁细胞及系膜细胞，以缝隙连接方式形成功能联系，致密斑处管内液流速减慢或该区Na+浓度降低时，可激活其上皮侧细胞膜Na-2Cl-K协同转运机制，提高细胞内Na+浓度，基底膜侧上可能受Ca2+和cAMP调节的Cl-通道改变细胞膜电位使之去极化以激活致密斑细胞，再将信息通过突起传入球旁细胞，使球旁细胞膜超极化从而刺激肾素分泌。致密斑处的电解质的变化与肾素分泌关系密切，细胞外Ca2+浓度增加时肾素分泌暂时减少，随后伴有明显的肾素分泌增加。Ca2+在肾素分泌中，主要起第二信使作用，当球旁细胞的细胞膜去极化时，Ca2+可通过电压门控通道进入细胞内，使肾素分泌减弱; 而当该细胞膜超极化时，细胞内Ca2+浓度降低，肾素分泌增加。另两种第二信使为cAMP和cGMP，升高时也刺激肾素释放。对肾素分泌的各种调节因素均可能是通过此三种物质起作用。如致密斑处的K+通道开放可使球旁细胞去极化从而促进肾素分泌，使用K+通道阻滞剂可明显减弱Ca2+拮抗剂所引起的的肾素分泌，但不影响cAMP介导的肾素分泌［1］，说明K+通过Ca2+影响肾素分泌；PGE2和PGI2激活腺苷酸环化酶提高cAMP水平而促进肾素mRNA表达和肾素分泌；激动α-肾上腺素能受体所引起的肾素分泌也需通过cAMP［2］，而抑制AngⅡ也可反馈作用于球旁器，降低α-肾上腺素能受体密度及活性，抑制肾素分泌［3］;小管液内源性腺苷作用于A1受体可通过cAMP 通路抑制由肾内α-肾上腺素能受体诱导的肾素分泌增加［4］。有研究表明，I型cGMP关联性蛋白激酶主要介导cGMP相关肾血流动力学变化，Ⅱ型此种激酶可直接调节肾素释放［5］，说明肾素分泌调节机制的复杂性。

  2 高血压时致密斑对肾素分泌的调节

  2.1 一氧化氮(nitric oxide, NO)对肾素分泌的调节

  　　致密斑对肾素的调节作用主要通过NO来完成。致密斑存在大量Ca2+/CaM依赖性的NOS(brain-nitric oxide synthase, B-NOS)，大鼠服用L-NAME后， NOS活性和肾素水平明显降低，提示抑制NOS可降低JGA中的肾素水平［6］。Kihara［7］观察到血管紧张素原编码基因缺陷鼠致密斑的B-NOS活性上调，肾素合成增多。用反转录PCR半定量测定显示，肾皮质内B-NOS mRNA分布不再局限于致密斑，每100个肾小球内B-NOS免疫阳性的细胞的总数是野生型鼠的6倍。外源性NO可明显刺激肾素释放，抑制NO生成则降低血管紧张素原基因缺陷鼠肾素mRNA水平，提示致密斑NOS活性升高可导致肾素过度分泌。NO对肾素分泌的刺激效应依赖于细胞外Ca2+水平和cGMP而不依赖于cAMP，但cAMP可以选择性的增加肾素mRNA稳定性，从而提高离体球旁细胞肾素mRNA水平并刺激肾素分泌［8］。Ca2+通过电压门控通道进入球旁细胞造成细胞外Ca2+水平下降，有助于肾素分泌，有报道显示，细胞外Ca2+水平降低，鼠肾球旁细胞原代培养细胞在20 h内增加1倍的肾素分泌量［9］。Ca2+内流造成的肾素分泌增加与致密斑Na-2Cl-K协同转运引起的NaCl依赖性肾素释放的机制不同，研究这两种通道蛋白在球旁细胞膜上的定位是研究肾素控制通路的途径之一。