了解肾素分泌与高血压

  2.2 前列腺素(prostaglandin, PG)对肾素分泌的调节

  　　致密斑分泌的PG也能促进肾素的合成和分泌，在肾素分泌中通过cAMP途径起高效而快速的调节作用。但PG对肾素的作用在生理情况下可能不十分重要，正常情况下使用环氧化物酶抑制剂并不明显抑制肾素，但在高钠饮食或某些病理状况肾素已被刺激情况下，如果事先使用，则肾素可明显减少。环氧化物酶-2是PG合成的限速酶之一，可能与B-NOS共存于致密斑，对控制肾素分泌起重要作用［10］，它可诱导同工异形物PGG和PGH合成，后两者均可促进肾素合成。在2K1C大鼠，钳夹侧肾环氧化物酶-2 mRNA明显增高，但未钳夹侧无改变。此种情况下，环氧化物酶-2阳性染色的JGA百分比与分布范围扩大的肾素阳性染色的细胞百分比显著相关，双重染色可见两者共同表达于同一JGA中。肾小球动脉内皮细胞及平滑肌细胞亦可合成PGI2和PGE2，剂量和时间依赖性的直接作用于JGA，促进肾素合成及增强球管反馈效应。若用环氧化酶抑制剂则可消除其抗高血压作用，但促进其合成是否有助于抗高血压仍不清楚。使用L-NAME和indomethacin抑制NO和PG，由速尿诱导的血浆肾素活性升高和肾素mRNA增多被indomethacin抑制，而L-NAME则抑制速尿诱导血浆肾素活性和肾素mRNA表达，说明完整的NO和PG是致密斑对肾素分泌调节必要条件［11］。

  3 致密斑以外的因素对肾素分泌的调节

  3.1 神经因素对肾素分泌的调节

  　　肾内有大量的交感神经，肾小球的入球小动脉、出球小动脉、JGA均有，临床上用交感神经切除术治疗重度高血压已取得一定的疗效。交感神经递质去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)可刺激细胞内Ca2+升高而抑制肾素释放，NE的作用又因AngⅡ加入而放大，而AngⅡ的诱导细胞内Ca2+升高的反应也需NE来加强［12,13］。神经肽Y(neuropeptide Y, NPY)与NE共存于交感神经，是一种调节肾Na+分泌和肾素释放的血管收缩肽。有报道显示，NPY可使异丙肾上腺素介导的肾血流量增多、血浆肾素活性和肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)降低，但这种变化是由肾血流动力学改变引起的继发反应抑或是NPY对球旁细胞的直接作用尚未确定［14］。

  3.2 内分泌因素对肾素分泌的调节

  　　许多激素以内分泌或旁分泌方式作用于球旁细胞以调节肾素释放。肾上腺髓质素(adrenomedullin, AM)由肾上腺髓质分泌，其血浆浓度的改变与肾素浓度变化直接相关，但两者之间的确切关系仍不清楚， AM可在球旁细胞中表达，并与球旁细胞AM受体结合，通过增加cAMP介导刺激肾素mRNA增多和肾素分泌。作为肾素分泌的自分泌或旁分泌控制因子，AM同时调节肾上腺皮质激素和醛固酮的分泌从而间接影响RAS以调控血压［15］。多巴胺(dopamine, DA)与AM的作用相反，肾近端小管产生的DA也以自分泌或旁分泌方式作用于D1受体或近端小管和球旁细胞的D3受体通过cAMP通路抑制肾素释放。破坏上述两种受体的基因可使血压升高，但排钠功能不受影响。因此，多巴胺受体激动剂可能有助于降低血压［16］。肾小管上皮和肾血管内皮细胞分泌的内皮素(endothelin,ET) ET1、ET2、ET3并不影响肾素的基础分泌，但却以旁分泌方式作用于球旁细胞上的ETB受体，选择性抑制cAMP刺激的肾素分泌及离体球旁细胞肾素基因表达，这一抑制作用又与细胞外Ca2+水平升高、磷脂酶C激活、Ca2+激活的Cl-通道开放有关［17］，此作用可能与腺苷、血管紧张素的抑肾素作用方式相同。另外，肾小管和肾髓质集合小管上皮细胞来源的ET可抑制加压素(arginine vasopression, AVP)造成的集合管对水的重吸收，因而ET的异常分泌可能引起细胞外液量过多而形成高血压，且ET对AVP的抑制作用很可能与肾动脉狭窄而致的高血压形成机制有关［18,19］。Ang Ⅱ也可提高细胞内自由钙及磷酸肌苷浓度而反馈调节肾素基因表达，ACE抑制剂 (ACEI) 类药物依钠普利由于抑制了AngⅡ的形成而使合成肾素的细胞增生，肾素mRNA表达也不再局限于JGA和入球小动脉，甚至于弓形动脉都能见到［20,21］。有学者发现了控制肾素基因表达的物质，特异性的Zis蛋白，该蛋白可调控剪接因子及RNA结合蛋白的生理特性，它可能在肾素分泌的调节中起重要作用［22］。