药物性肝

　　自由基（free radical）是指含有未配对（奇数）电子的分子、原子或原子基团。自由基的连锁反应，称为氧化应急反应（oxidative stress reaction），可引起许多大分子物质的过氧化损伤，例如：脂质过氧化，引起膜损伤；蛋白质（酶）氧化，引起钙转运障碍；氨基酸氧化，引起GSH耗竭；核酸氧化，引起DNA突变；糖氧化（免疫系统），诱发免疫反应。
　　(3)新抗原生成 ： 亲电子物质与巨分子物质共价连接所形成的巨分子复合物，形成新抗原，可诱发自身免疫性肝损害(5)。
　　(2)DNA突变： 细胞核内的DNA，也是亲电子物质的靶分子，如与其共价连接，可引起DNA突变。例如黄曲霉素B1的环氧化物与DNA的N－7位置上的乌嘌呤残基结合，可诱发肝癌。
　　(1)钙转运障碍： 位于细胞浆膜及内质网的钙离子转运系统（Ca2+ transport system），含有半胱氨酸巯基（－SH）基团，亲电子物质与该－SH基团结合，导致钙离子转运障碍，肝细胞坏死凋亡。
　　当水解或结合功能缺陷时，环氧化物可在肝内蓄积，与细胞内大分子物质共价结合，导致下列病理改变:
　　亲电子物质是指具有捕获电子或容纳额外电子的一类化合物，在多数情况下，是依赖P450氧化生成的代谢物。其中最重要者为环氧化物（epoxide intrermediates），例如芳香族化合物在氧化过程中可生成环氧化物，黄曲霉毒素B1在P450催化下也生成环氧化物。环氧化物在环氧化物水解酶催化下水解为二醇，或在GSH-S转移酶催化下与GSH结合形成结合物，自胆汁、尿中排泄。
　　反应性代谢物及其致肝损害作用(4)有两种反应性代谢物可引起肝损害，即亲电子物质及自由基。
　　3．其他 慢性酗酒者、营养不良的个体，以及获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者，由于其体内GSH的消耗过多或合成不足，不能有效地清除体内的反应性代谢物，因而他们对ACM、磺胺等药物肝毒性的易感性增加。
　　3．药酶的诱导与抑制 某些药物可诱导P450的活性，例如酒精诱导P450 2E1，能增加四氯化碳、扑热息痛反应性代谢物的生成速率，从而增加其肝毒性。另有些药物如氯霉素、异烟肼、甲磺丁脲等，具有药酶抑制作用，使这些药物体内半寿期延长，反应性代谢物不能及时清除，以致长期服用可引起肝损害。
　　2．基因多态性 在一般正常人群中，药酶活性呈均匀性或一致性分布，即基因的单一模式或单态性分布，但在个别个体中，偶有1种以上的基因模式分布，称为基因多态性，其中如果有1种属罕见的，则为特异质性，可引起药酶结构及其活性的变异。研究最多者是某些芳香胺药物（如异烟肼）的乙酰化，对芳香胺清除较快者称为快乙酰化，清除较慢者称为慢乙酰化。慢乙酰化个体对普鲁酰胺、肼苯哒嗪、异烟肼的清除速率减慢，使反应性代谢物在肝内累积，引起肝损害。
　　1．药物过量 例如摄入常规剂量的扑热息痛（ACM）后，它大部分在肝内与硫酸及葡萄糖醛酸结合后自尿中排泄，仅10％的ACM在肝微粒体P4502E1作用下，生成N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI），后者是一种反应性代谢物，与谷胱甘肽（GSH）结合，生成硫醚氨酸自尿中排泄。如ACM过量，超过了硫酸及葡萄糖醛酸的结合能力，便快速生成大量的NAPQI，在耗竭细胞内GSH以后，再与细胞巨分子蛋白质的－SH基结合，引起肝细胞死亡。
　　在正常情况下，反应性代谢物的生成速率与清除速率处于动态平衡状态，如果生成速率增加或清除速率减慢，则可在肝内蓄积，达一定程度时，即引起肝损害。影响其生成与清除速率不平衡的因素如下。
　　药物在Ⅰ相与Ⅱ相反应代谢过程中生成反应性代谢产物，引起肝损害.
　　Ⅱ相反应（phase Ⅱ reaction） 以Ⅰ相反应生成的代谢物为底物，在转移酶类作用下，底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排泄物。