治疗乙肝新药

　　三、动物模型（一）土拨鼠模型 给药剂量为0.1mg/kg和0.5mg/kg,治疗1个月可以降低病毒负荷3log 10,3个月可以降低7～8log10,Southern印迹法证明ETV还可降低细胞内病毒复制中间体，也包括cccDNA。但停药后也会出现病毒血症反弹。在土拨鼠模型中，治疗期限最长3年，耐受性和安全性均很好。
　　（四）与LVD的交叉耐药 用可以稳定表达HBV野生株和LVD耐药变异（包括四种变异模式：L180M+M204V,V173L+L180M+M204V,M204I和L180M+M204I)的五种细胞系进行体外实验表明，ETV对LVD耐药变异株的敏感性均低于野生株，下降程度在不同细胞系各不相同：ETV对M204I变异病毒株的敏感性下降最明显（471倍），对其他变异病毒株的敏感下降程度在37至164倍间。因此，ETV对LVD耐药变异株的抗病毒活性降低，对不同变异病毒株的抗病毒活性降低程度不同。
　　（三）抗病毒作用机制 体外实验证明，三磷酸形式的ETV主要通过抑制病毒聚合酶的引导、从前基因组到负链的逆转录和DNA正链合成。三磷酸形式的ETV较自然dGTP更易被HBV聚合酶识别和掺入核苷酸链，使核苷酸链合成中止。ETV引起的核苷酸链中止部位多在连续两个脱氧鸟苷酸或多个不连续的脱氧鸟苷酸下游。这与LVD以及阿德福韦不同，后两者会导致核苷酸链立刻中止。三磷酸形成的ETV可抑制耐LVD毒株的复制，但要求ETV浓度更高（约30倍）。这一浓度在病人体内很容易达到。
　　（二）细胞代谢 细胞的酶系统负责ETV的摄取和代谢。进入细胞后，ETV的代谢产物为二磷酸和三磷酸形式的ETV，以后者为主。三磷酸形成的ETV在细胞内迅速积累，达到EC50的2000倍，其在细胞内的半衰期为15h。虽然将ETV磷酸化的酶系统尚不清楚，ETV的磷酸化效率较其他核苷类似物为高。
　　二、临床前研究（一）体外抗病毒活性 按EC50(降低2.2.15细胞细胞外病毒颗粒50%所需药物浓度）计算，ETV是目前最有效的抗HBV核苷类似物。而ETV的CC50（对50%细胞产生毒性作用浓度）是EC50的8000倍（30umol/L对0.004umol/L）。在鸭原代肝细胞模型中，ETV的EC50为0.13nmol/L。
　　一、ETV的化学结构ETV为环氧羟碳脱氧鸟苷，较其他核苷类似物更不易被水解和酶降解。ETV最早用于治疗疱疹病毒，后来发现对HBV的作用更强，而对HIV和RNA病毒无抗病毒活性。ETV的合成需要10个步骤，获得率为18%。
　　核苷类药物拉米夫定（LVD）的开发和临床应用，为抗HBV治疗提供了新的选择，然而，LVD临床应用过程中的耐药突变和停药后复发成为临床医师面临的新问题。新的核苷类似物恩替卡韦（ETV）目前已被FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎（CHB），本文就ETV的一些研究进展作一综述。
　　目前，全球约有4亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者，30%的感染者会发展为进展性甚至致死性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。在慢性感染的发展过程中，血清病毒负荷量是一个至关紧要的因素，HBV DNA大于5㏒10/ml感染者的10年存活率明显降低，肝细胞癌或肝硬化发生率明显增高。因此，慢性乙型肝炎的治疗目标应该是最大限度地抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及其所致的肝纤维化，延缓疾病进展，减少肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，从而延长存活时间及生活质量。
　　治疗乙肝新药,恩替卡韦：慢性乙型肝炎治疗的新选择南方医科大学南方医院 侯金林教授 [2006-2-5 16:47:29]