治疗乙肝新药

表4 三种核苷类似物间的比较项 目 LVD 阿德福韦 FTV抗病毒活性 + + + + + + + ++初治病人耐药性 高 低 很低（3年70%） （3年6%）对LVD耐药病人 无效 有效 有效毒性 低 低（大剂量有肾毒性） 低停药后复发 中 高 低～中综上所述，对ETV的Ⅲ期临床研究已经结束。目前的结果是提示：ETV可以有效治疗HBeAg（+）/（—）CHB病人，对LVD无效（包括YMDD耐药变异）者也有效；两种病人的治疗剂量分别为0.5mg/d和1mg/d，口服，疗程尚未确定。病人可以很好地耐受两种剂量的ETV。虽然有结果显示基线ALT不影响ETV疗效，但目前治疗适应症仍定义为肝炎活动的病人。在48周的疗程内，ETV引起的病毒变异仅发生在出现LVD耐药变异病毒株病人，且变异率低。 　　（二治疗乙肝新药）阿德福韦：阿德福韦是第二个批准用于治疗CHB的口服药物。阿德福韦的抗病毒疗效与LVD类似，只是在初始阶段病毒负荷下降速度稍慢（3～4 log10）。耐阿德福韦的毒株出现较慢，约按每年2%比例增加。RtN236T的突变是阿德福韦耐药的主要原因。目前尚未发现阿德福韦和LVD没有交叉耐药现象。阿德福韦对清除少量残存病毒仍无能为力，HBeAg血清学转换的比例也很低。
　　五、ETV与其他核苷类似物的比较（表4）（一治疗乙肝新药）LVD：在阿德福韦批准用于治疗CHB以前，LVD是唯一的口服药物，LVD治疗可以快速降低血清HBV DNA负荷（4～5log10）以及缓解和制止大部分病人的肝脏疾病进展。但是，因为在很高的耐药发生率使上述进步难以持久。LVD耐药发生率每年以14%～32% 的比例增加，4年耐药发生率接近100%。耐药基因位点（YMDD）处于聚合酶的C区（rtM204Ⅰ或rtM204Ⅴ）耐LVD病人的管理是个重要问题。
　　ETV1.0 mg/d治疗172例LVD耐药病人中，48周内有10例（5.8%）出现临床ETV耐药，变异位点为rt184、rt202、rt250。目前结果显示，只有在感染LTD耐药变异病毒株的病人，才会出现ETV耐药表型。进一步研究表明，rt184、rt202 和rt250突变可能是通过限制ETV与HBV多聚酶的结合导致耐药性发生。
　　6．ETV的耐药性变异：ETV0.5 mg/d治疗432例（219例HBeAg +，213例HBeAg-）初治病人，48周内无一例出现ETV耐药变异株。
　　表3 不同基线ALT水平对治疗病毒学应答的影响*项目 基线ALT ETV LVD P值与基线相比，HBV DNA ＜2.6×ULN -6.79 -4.85 ＜0.0001下降的中位数 ≥2.6×ULN -7.18 -6.15 ＜0.0001(PCR法)，log10 cps/mlHBV DNA＜0.7mol/L(%) ＜2.6×LUN 90 58 ＜0.0001（bDNA法） ≥2.6×ULN 92 74 ＜0.0001HBV DNA＜400 cps /L(%) ＜2.6×LUN 59 28 ＜0.0001（PCR法） ≥2.6×ULN 81 49 ＜0.0001注：*基线ALT＜2.6×ULN的病人数ETV治疗组为179例，LVD治疗组为173例；基线ALT≥2.6×ULN的病人数ETV治疗组为161例，LVD治疗组为150例5．安全性：应用ETV常见的不良事件均为轻至中度，主要为头痛、上呼吸道感染、咳嗽、鼻咽炎、乏力、上腰疼。与LVD比较，不良事件发生率、严重不良事件发生率、肿瘤发生率和死亡率无明显区别。慢性乙型肝炎患者对ETV的两种治疗剂量（0.5、1.0 mg/d），耐受性均良好。
　　4.ETV治疗CHB的疗效不受基线ALT水平影响：Ⅱ期临床研究提示，基线ALT水平不影响ETV的抗HBV效果。一项双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究（ETV-022，共709例HBeAg阳性病人）也证明了这一点，详见表3。如果病毒学应答标准定为血清中HBVDNA＜0.7mol/L(bDNA法)，则ETV获得的病毒学应答不受基线ALT水平影响;如果采用更敏感的方法（HBV DNA＜400cps/ml）为病毒学应答的标准，这个结论沿需更多证据。
　　结果显示，LVD治疗无效的HBeAg(+)CHB病人，改用ETV治疗48周，组织学、病毒学、生化应答方面均明显优于继续应用LVD，HBeAg阴转率也明显高于继续应用LVD，但HbeAg血清转换率在两组间无差异。应用ETV治疗期间的ALT反跳率不到1%。