治疗乙肝新药

　　3.ETV治疗对LVD无效的HBeAg（+）CHB:ETV-026是一项对LVD治疗无效病人（用药期间仍有持续病毒血症，其中85%的病人伴有YMDD变异）进行随机对照、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，共纳入286例病人。所有病人均为HBeAg（+）、HBV DNA＞3mol/L(bDNA方法)、ALT为1.3～10×ULN，按1:1随机应用ETV1.0mg/d或LVD100mg/d,口服，结果发现治疗48周后ETV和LVD治疗组相比，血清HBV DNA下降水平分别为5.14和0.48log ; ALT复常率分别为75%和23%；组织学改善率分别为55%和28%;肝纤维化评分改善率分别为34%和16%;HBeAg血清转换率分别为8%和3%。
　　表2 ETV与LVD在HBeAg(-)/抗-HBe(+)CHB病人中的疗效ETV 0.5mg/d LVD 100mg/d P值项目 （325例） （313例）组织学改善率 *（%） 107/296(70) 175/287(61) 0.0143Ishak纤维化评分改善率（%） 107/296(36) 109/287(38) NSHBV DNA比基线值下降的中位数（log 10cps/ml） -5.20 -4.66 <0.0001HBV DNA ＜400cps/ml(%) 91 73 <0.0001HBV DNA ＜400cps/ml(%) 89 70 <0.0001ALT复常率（%） 86 81 NS注：* ETV治疗组296例有可评价的基线组织学结果;LVD治疗组287例有可评价的基线组织学结果结果显示，ETV可有效治疗HBeAg（-）/抗-Hbe(+)CHB病人。治疗48周后的组织学改善率、HBV DNA阴转率分别为70%和91%。
　　2.ETV治疗HBeAg（-）慢性乙型肝炎:ETV-027是另一项较大规模的双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究。所纳入的648例病人为HBeAg(-)/抗-HBe(+)CHB病人，未接受过核苷类似物治疗。按1:1比例进行治疗（ETV0.5mg/d或LVD100mg/d,口服，疗程48周）。结果见表2 。
　　表1 ETV与LVD在HBeAg(+)CHB病人中的疗效比较项目 ETV0.5mg/d LVD100mg/d(354例) 355例 P值组织学改善率* (%) 72 62 0.0085HBV DNA比基线值下降的中 -6.98 -5.46 ＜0.0001位数（log10 cps/ml）HBV DNA＜0.7mol/L(%) 91 65 ＜0.0001HBV DNA＜499 cps/ml(%) 69 38 ＜0.0001ALT常复率(＜1.25×ULN) 78 70 0.0136(%)HbeAg血清转换率（%） 21 18注：* 组织学改善定义为：Kondell评分HAI计分下降＞2分且纤维化未加重（评分＞1分为恶化）结果表明,ETV可有效治疗HBeAg（+）病人。治疗48周的组织学改善、HBV DNA阴转率、ALT复常率分别为72%、69%、78%。
　　（三）Ⅲ期临床研究1.ETV治疗HBeAg(+)慢性乙型肝炎：ETV-022是一项大规模的双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究，共纳入715例HBeAg(+)CHB病人。所有病人均未用过核苷类似物治疗（既往的核苷类似物治疗不超过12周）、HBeAg(+)、HBV DNA≥3mol/L(bDNA方法)、ALT 1.3～10×ULN。按1:1比例进行治疗（ETV0.5mg或LVD100mg，口服，疗程48周）。结果见表1。
　　（二）Ⅱ期临床研究 在第一个Ⅱ期研究中，42例CHB病人纳入研究，口服药物剂量分别为0.05、0.1、0.5、和1.0mg，治疗期为4周，治疗结束时血清HBV DNA分别下降2.21、2.29、2.81和2.55log10 拷贝/ml;HBV DNA下降分为两相，第一相病毒半衰期为16h，第二相为257h，这也在随后的更大样本、双盲、随机研究中证实。ETV0.5mg和1.0mg在治疗22周时，HBV DNA下降幅度较LVD明显。在另外一项大型Ⅱ期研究中，用ETV治疗LVD耐药的CHB病人，口服剂量分别为每日0.1、0.5和1.0mg，共治疗48周。结果证明，ETV能降低血清HBV DNA负荷分别为2.8、4.4、5.4 log10 ;ALT复常率分别为43%、59%、68%。
　　四、临床研究（一）药代动力学 在口服ETV0.6～1.0h后，血浆药物浓度达到最大;口服药物5～10d达到稳定血浆药物浓度，其主要排泄途径为肾脏，包括主动的肾小管分泌机制。最近的研究表明，单剂量口服1.0mg的药代动学规律在健康人的肝功能轻～中度受损的病人中无区别。肝功能不影响血浆ETV的半衰期[7]。
　　（二）鸭模型 在北京鸭模型中得出的结论与土拨鼠模型类似。剂量0.1mg/kg与1.0mg/kg可使血清DHBV在3周下降2.1log10 和3.1log10 ，肝内DHBV DNA下降呈剂量信赖性，但幅度较小（1.0log10左右），停用ETV后病毒血症出现反弹。DHBVcccDNA在治疗期间下降3倍，停药后短时间内DHBV cccDNA持续下降5倍。在一个治疗期间为80d的研究中，系列的肝脏穿刺结果证明，复制中间体的水平下降70倍。在上述实验中未发现毒性反应。