如何治疗乙肝

3、病毒耐药与核苷类似物的联合应用抗病毒药物耐药HBV 的突变至少有6 种因素引起: (1) 病毒频繁突变; (2) 抗病毒目标位点本身的突变; (3) 药物引起的选择性压力; (4) 病毒大量和快速复制; (5) 变异株的全面复制; (6) 病毒侵犯未被感染的肝细胞。HBV 具有高度的突变性,就现有的核苷类似物而言,病毒DNA 水平在治疗初期迅速下降,但随后会出现一段较长时间的病毒清除的不稳定期;因此单独治疗一段时间后就会出现药物耐药性变异。单独用药引起耐药危险性的增加及联合治疗的有效性使一些专家中医诊疗网建议在开始治疗时就采用标准的核苷类似物联合应用。对联合应用的信心得益于HIV-1 感染联合治疗的好转。当然以HIV 作为参照物不太合适,因为慢性乙型肝炎进展很慢,对生命的威胁明显低于HIV。虽然患者经过了很长时间的拉米夫定治疗,但治疗期间耐药性的增加仍促进了疾病的进展。这清楚地预示着HBV 可能会产生对许多不同的药物耐药。病毒和宿主之间的复杂而动态的关系决定了发生耐药的必然性,所以在开始治疗时对不同的患者采取个体化治疗方案,联合2 个(甚至3 个) 药物进行治疗。联合治疗的个体化给药方案还能减少患者给予多种药物的经济负担,而且更安全。

　　2、核苷类似物的联合治疗与HIV-1 感染的治疗相似,联合核苷类似物对HBV 的治疗可能比单独治疗更有效。期望联合治疗能阻止和延缓药物耐药并快速改善临床症状。对失代偿性肝硬化和急需进行肝移植的患者尤为重要。其缺点为费用昂贵并可能增加毒性,理论上发现某些药物的联合能加剧多种药物的耐药。目前对核苷类药物联合治疗的评价尚有不同的观点,对未治疗过的HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者进行的早期临床试验发现,予两种核苷类似物(LdT和拉米夫定) 联合或一种核苷类似物与另一种核苷酸类似物(拉米夫定和阿德福韦) 联合治疗1 年未发现有更明显的抑制作用。400mg 或600mg LdT 和拉米夫定联合治疗52 周对血清HBV DNA 的抑制作用比单用拉米夫定更明显。但没有发现任何联合用药比同样剂量的LdT 单用更有效[16 ] ,还发现阿德福韦和拉米夫定联合治疗52 周对血清HBV DNA 的下降与拉米夫定单用效果相同[21 ] 。但由于拉米夫定耐药HBV 的出现,故在治疗40 周时,少数拉米夫定组患者的血清HBV DNA 出现升高。只是不能解释为何没有出现因药物相互作用而产生的不良反应。
　　三、如何治疗乙肝,核苷类似物治疗新进展1. 拉米夫定阻止了肝纤维化的发展核苷类似物的治疗改善了肝脏组织学,在延长治疗52 周后改善了桥状纤维化和肝硬化。目前正在开展的一项大规模,双盲,安慰剂对照的长期拉米夫定临床试验用来证实是否能阻止疾病的发展[20 ] 。如Child- Pugh 评分升高2 分或更多,或出现肝细胞性肝癌,自发性细菌性腹膜炎,静脉曲张出血或肝脏引起的死亡即被认为是疾病的进展。651 例有肝纤维化( Ishak 评分标准为4 级或更高) 或肝硬化的患者随机给予拉米夫定或安慰剂(2∶1) 拟计划治疗5 年。结果由于拉米夫定组比安慰剂组出现明显改善而提前终止了试验(平均治疗了32 个月) 。与安慰剂组相比,拉米夫定组出现Child- Pugh 评分升高和出现肝细胞性肝癌的比例明显减少。两组总的疾病进展和Child- Pugh 评分升高的危险率(HR) 为0145 (拉米夫定组和安慰剂组分别为P = 01001 和P = 01023) 。肝细胞性肝癌的危险率为0149 ( P = 01047) 。在拉米夫定组中, 出现YMDD 变异HBV 的患者Child-Pugh 评分的增高多于未变异的,与安慰剂组相比,很少有到达治疗终点。由此可见,持续给予长时间的抗病毒治疗能显着延缓慢性乙型肝炎疾病的进展,减少肝脏并发症的出现,减少肝细胞性肝癌的发生率。如果能被其他的试验所证实,这将为疾病进展的患者提供重要的治疗方法。
　　7、β-L- Fd4C(elvucitabine ,ACH-126 ,443)该药是一种能抑制HIV ,HBV 野生株和拉米夫定耐药HBV 的L-对应体核苷类似物。抗病毒作用比拉米夫定强10 倍,但不能降低细胞内的cccDNA ,不能阻止其进展为肝细胞性肝癌[19 ] 。该药在细胞内的半衰期较长(为拉米夫定的5 倍) ,停药后引起HBV DNA 升高的间隔时间也相对较长。从2002 年2 月起,该药进入了慢性乙型肝炎Ⅱ期临床试验。β-L- Fd4C 的抗病毒作用很强,但最近临床试验发现其对人体骨髓有严重的毒性而被制造商(Achillion 制药公司) 暂缓生产。