乙肝病毒耐药及防治策略

　　colonno在2006 aasld年会报告中提到,当病毒抑制完全时,一方面药物敏感株被最大限度地抑制,另一方面病毒耐药突变株产生也明显减少;当病毒抑制不完全时,病毒还在复制,使耐药突变的可能性增加。强效抗病毒药物具有病毒耐药的“高屏障”,一是指药物动力学屏障,即药物到达靶器官的浓度与抑制病毒所需浓度的比值,药物到达靶器官的浓度愈高,抑制病毒所需浓度愈低,其比值愈大,呈“高药物动力学屏障”;二是指高基因屏障需要多个基因位点同时发生突变才能产生耐药;三是指突变病毒株的生存能力。

　　 强效抑制病毒和基因屏障对耐药的影响

　　liaw等进行的研究表明,拉米夫定耐药突变可导致长期治疗肝硬化患者疗效下降和病情进展。另外一项拉米夫定(liaw et al. n eng j med, 2004)长期治疗肝硬化患者的研究结果显示,获得持续病毒学应答患者的生存率明显高于ymdd耐药突变和没有获得病毒学应答的患者(p=0.001),从而提示耐药的发生降低了疗效,减少了肝硬化患者生存时间。乙肝治疗方法>>>

　　耐药是乙肝长期抗病毒治疗的严重的临床问题。hbv对核苷(酸)类似物耐药后有如下临床后果:可导致病毒学反弹、生化学反弹;发生血清学复发;肝病进展,如可能发生肝病急性加重和肝衰竭、需要肝移植或死亡;使乙肝肝移植因抗病毒耐药而失败。病毒耐药还可影响后续抗病毒治疗的疗效,使疗效不佳或对后续治疗耐药率增高;此外还可能导致耐药病毒的传播。

　　hbv耐药对临床的影响

　　核苷(酸)类似物是目前临床上治疗乙型肝炎的重要抗病毒药物，此类药物通过直接抑制hbv dna复制,进而改善肝脏组织学病变，延缓乙肝病情进展，减少合并症的发生。但长期治疗发生病毒耐药是此类药物面临的共同问题。对抗病毒药物耐药可导致病毒学反弹及病情恶化。美国nih在2006年乙肝诊治会议(lok a, et al. program of the 2006 management of hepatitis b virus meeting，2006)上以及2006年美国消化学会由部分专家制订的“乙肝诊治规范”中(keeffe e, et al. clin gastroenterol hepatol，2006)，对病毒耐药的定义一致认为(图1)：基因型耐药是指用pcr产物直接测序法测定hbv聚合酶突变;表型耐药是指体外细胞培养或酶活力证明耐药变异;病毒学反弹是指继续治疗时hbv dna 比治疗最低值时上升≥ 1 log；生化学反弹则是指达到初始应答后继续治疗alt升高，其中基因型耐药通常先于病毒学反弹，而病毒学反弹又先于生化学反弹。