乙肝病毒耐药及防治策略

　　抗病毒药物耐药是乙肝长期治疗中的一大临床难题,病毒耐药会导致严重的临床结局,需要进行密切监测。恩替卡韦(博路定)是目前耐药发生率最低的核苷类似物。在核苷类似物初治患者中,通过使用强效抗病毒药,使用高耐药基因屏障的抗病毒药物,以及提高病人的依从性等,可以将hbv耐药时间延迟及降低耐药率。当耐药发生后,应考虑使用强效的抗病毒药物或联合治疗。

　　小 结

　　出现病毒耐药后通常有以下处理方法:停止目前治疗;继续目前治疗;加用另一种抗病毒药物;改用另一种抗病毒药物。目前认为停止目前治疗和继续目前治疗,已有文献报道可引起肝炎急性加重,甚至发生肝脏失代偿,不宜采用。目前推荐采用后两种方法,具体的处理方法:①发生拉米夫定耐药时,可加用或改用阿德福韦酯,或改用恩替卡韦;②阿德福韦酯耐药时,可加用拉米夫定或改用恩替卡韦;③恩替卡韦耐药时,可加用或单用阿德福韦酯。

　　耐药的处理

　　基于病毒耐药的发生与病毒抑制程度密切相关,将病毒载量降至不可测水平可减少耐药发生的可能,因此应使用强效的抗病毒药物,快速持续抑制病毒载量至不可测水平;同时应选择具有高耐药基因屏障的抗病毒药物;此外,提高患者依从性、早期应答不理想及时换药及避免单药序贯治疗等,也有助于预防耐药的发生。

　　耐药的预防

　　恩替卡韦治疗3年耐药数据显示,3年治疗中共有3例初治患者发生恩替卡韦耐药突变,这3例患者在基线时就存在对拉米夫定耐药突变或恩替卡韦加拉米夫定耐药的位点突变,3年因耐药导致的病毒学反弹<1% (表1)。耐药率低的原因首先归因于恩替卡韦具有强效抗病毒作用,其次是具有很高的耐药基因屏障,需要3个位点同时突变才能产生耐药。

　　拉米夫定治疗5年耐药率接近70%,阿德福韦酯治疗出现耐药的时间要晚于拉米夫定,但治疗5年时,hbeag阴性初治患者基因型耐药率达29%,hbeag阳性患者耐药导致的病毒反弹发生率为20%;替比夫定治疗1年时,初治患者发生耐药相关的反弹率为4.4%( hbeag阳性) 、2.7%(hbeag阴性),2年时则上升至21.6% 、8.6%。

　　目前体内外实验均证明耐药性的产生与p基因变异有关,不同的核苷(酸)类似物耐药株的变异位点并不一致(图2),如拉米夫定耐药相关突变位点为m204v/i、l180m等,阿德福韦酯相关突变位点为n236t等,替比夫定为m204i,也就是说,病毒只需要1个位点突变就可发生对这些药物耐药,而发生恩替卡韦病毒反弹则需要 l180m 和 m204i/v + t184或s202 或 m250的3个位点突变,说明恩替卡韦具有高耐药基因屏障;另外导致恩替卡韦耐药的3个位点突变中,包括2个拉米夫定耐药突变位点,也就是说对恩替卡韦耐药必须建立在拉米夫定耐药基础上,拉米夫定治疗既可选出拉米夫定耐药位点突变,也能选出恩替卡韦耐药位点突变。

　　目前hbv对核苷(酸)类似物耐药的特点

　　美国消化学会2006年发表的乙肝诊治规范对病毒耐药的诊断标准为:pcr法测定证明患者血清hbv dna水平较治疗时最低水平升高≥1 log,可确定为病毒学反弹。该诊治规范中医诊疗网建议,对接受拉米夫定治疗的患者应每3~6个月监测1次;阿德福韦酯或恩替卡韦治疗1年后,应每6个月监测1次;对进展性肝病患者,应经常监测,即每3个月监测1次。目前在临床和实验室广泛应用的监测病毒耐药所致hbv dna反弹的方法有核酸杂交法及pcr法等,敏感性愈高的方法愈能更早地监测到耐药。国外基因型耐药的检测方法为inno-lipa hbv dr2和pcr直接测序法,前者灵敏度较高,但只能检测已知的耐药基因位点,已有试剂盒用于临床;后者灵敏度较低,但可检测已知的和新出现的耐药基因位点,主要用于实验室研究。

　　耐药的诊断与监测