肝纤维化细胞外基质的组成

　　（2）凝血调节蛋白聚糖（thrombomodulin）：由血管内皮细胞产生，其gag侧链为硫酸软骨素。可与凝血酶结合，抑制纤维蛋白原和因子v的激活，从而调节血液凝固过程。

　　（1）黏连蛋白聚糖（syndecan）：它是某些细胞外基质的受体，通过其gag侧链可与ⅰ、ⅲ、ⅴ型胶原、纤维连结蛋白及腱生蛋白相结合；同时还是bfgf的辅助受体（coreceptor）。其主要功能是信号传递，它可由肝组织及体外培养中的肝细胞产生。

　　1.与细胞膜相关的蛋白多糖 其核心蛋白往往有跨膜功能区，有的则经其gag侧链与细胞膜相连。它们含有大量的硫酸乙酰肝素和少量的硫酸软骨素，可与细胞外基质、生长因子、细胞黏附分子（cam）及蛋白酶抑制物结合，能调节这些物质的活性。

　　蛋白多糖（proteoglycan） 是一类由蛋白质作核心骨架，在n或o位上连有糖胺多糖（glycosaminoglycan；gag）侧链的大分子物质，它们与胶原一起分布于细胞外基质和基底膜上，同时也分布于细胞膜上。以前根据其糖胺多糖的不同分为硫酸乙酰肝素（heparan　sulfate）、硫酸皮肤素（dermatan　sulfate）、硫酸软骨素（chondroitin　sulfate）及硫酸角质素（keratan　sulfate）。正常肝脏中硫酸乙酰肝素含量最多，而肝纤维化时而硫酸皮肤素和硫酸软骨素的含量增加。透明质酸（hyaluronic　acid）没有经过硫化，也无蛋白骨架，但通常也与蛋白多糖一起被描述。近年倾向于根据其糖核心蛋白不同进行分类：

　　（三）蛋白多糖

　　7.玻连接蛋白（vitronectin）　　玻连接蛋白也是一种细胞黏附和伸展因子，存在于血浆和ecm中，由单体和二聚体两种形式。它可以和完整素受体结合，也可以和补体及凝血过程后期的一些蛋白结合，抑制细胞溶解。在止血、细胞吞噬、组织修复及免疫应答中起保护作用。主要由肝脏合成，但血小板、巨噬细胞和平滑肌细胞也可合成。在正常肝脏中，仅在汇管区见少量玻连接蛋白染色。而在慢性肝炎、肝硬化患者血清中玻连接蛋水平降低，但肝组织中玻连接蛋沉积增多，且主要分布于纤维间隔和灶状坏死区。免疫电镜观察提示玻连接蛋由肝细胞产生。

　　6.血小板反应蛋白（thrombospondin；tsp）　　血小板反应蛋白为一基因家族，已发现了至少5种tsp，tsp1、2由3条相同的链经二硫键连接而成，tsp3、4、5由5条相同的条链经二硫键连接而成，呈扁椭圆形的“流星锤”样。最早发现于血小板的颗粒内，在血小板激活时释放出来。后发现许多增殖中的细胞也产生tsp，包括成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞。tsp分子中有许多结合位点，包括细胞表面，钙离子，纤维连接蛋白，层连蛋白，ⅰ、ⅴ型胶原，以及纤维蛋白原、纤溶酶原等。tsp对细胞增殖有轻度刺激作用，tsp1可能是tgf-β1在体内的激活剂。缺乏tsp2的小鼠之皮肤和肌腱发脆、强度降低，说明它对于胶原纤维的形成起重要作用。jbkgf和bfgf及血清可以促进tsp的表达。对于肿瘤生长的作用，目前有两种截然不同的观点，即促进和抑制肿瘤。

　　5.富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白（secreted protein，acidic and rich in cysteine；sparc）　　曾因最早发现于骨组织中而又称骨黏连蛋白（osteonectin）；因其分子量为40000且可由小鼠分泌基底膜性肿瘤（basement　membrane-secreting tumor）产生，故又名bm40。sparc可分为4个功能区，ⅰ和ⅳ区具有结合钙的位点，ⅱ区与丝氨酸蛋白酶抑制物（serpin）、滤泡素抑制素（follistatin）有同源性，ⅲ区为α螺旋结构。其含量在骨组织与血小板及成纤维细胞中较高。nortliern　blot结果表明现在人、大鼠和小鼠肝硬化肝组织中sparc　mrna水平较相应正常肝组织明显升高，且随肝纤维化的消长而同步变化，组织原位杂交及体外细胞培养研究发现肝脏星状细胞是sparc的主要细胞来源。其功能较为复杂，包括干扰细胞与细胞外基质的结合而改变细胞的形状、促进其移行，对血管增生和肿瘤转移的影响也已有许多报道。值得注意的是，它可以与血小板衍生的生长因子（jbkgf）的β链结合而抑制其活性，因而似乎能够对抗其促进星状细胞增值和激活。但是另一方面，它还可以诱导ⅰ型血浆纤维蛋白酶原激活因子的抑制物，因而可能抑制细胞外基质的降解过程。因此sparc在肝纤维化、肝硬化的发生和发展中的确切作用尚有待深入研究。