肝纤维化细胞外基质的组成

黏附分子在肝纤维化过程中最显著的改变是肝细胞和血窦内皮细胞诱导表达层连蛋白受体（属整合素家族），而且其表达的上调早于肝硬化的形成。致纤维化的细胞因子如tgf-β和促进炎症的细胞因子如tnf-α、il-1β、ifn-γ均可促进整合素和cd44蛋白的高表达。完整素受体的激活可以直接和间接地触发一系列的细胞内事件，如细胞的形态、分化、代谢、分泌、胞浆底物的酪氨酸磷酸化等，再次说明细胞外基质对于调节肝细胞和血窦内皮细胞的结构和功能起重要作用。在肝纤维化的早期，整合素的表达能促进细胞外基质在局部的沉积和排列，因而这种黏附分子表达增强的现象不仅是机体对细胞微环境改变的被动适应，而且有可能在启动纤维化本身的过程中起主动作用。

2.cd44蛋白家族 这是一类大量糖基化的跨膜蛋白，广泛分布于体细胞，可以介导细胞-细胞，细胞-间质的相互作用。本家族的成员很多，在正常状态下，肝细胞内检测不到cd44蛋白的表达，但在血窦内皮细胞中可有表达。

1.整合素 整合素是由α和β链非共价结合组成的二聚体，现已知有17种α链和8种β链共组成21种有功能的二聚体。作为受体整合素可以结合多种配体，而一种细胞外基质成分可由多种整合素通过不同的识别位点结合。最重要的识别位点是细胞外基质分子中的r-g-d（精-甘-天）序列，大多数整合素受体皆可识别之。各种整合素有其特定的组织分布，但一种细胞可以存在多种整合素，其配体识别位点亦可有重叠。在非极性细胞上，整合素分布于各个面，在极性细胞只分布于基底面和侧面。它们不仅起黏附作用，而且因其细胞内功能区与细胞骨架相连，故可以传递信号，促进细胞的增殖、分化和移行。

广义的ecm还包括细胞-基质黏附分子（cell-matrix　adhesion　molecules）。细胞和细胞外基质成分之间的相互作用就是通过特定的质膜蛋白（即各种黏附分子）来实现的。一些在其它上皮细胞和内皮细胞上经常表达的黏附分子，在正常肝细胞和血窦内皮细胞中并不表达，但在纤维化的发生过程中这些黏附分子的表达增加。细胞-基质黏附分子主要包括整合素（integrin）家族和cd44蛋白家族。

（四）细胞-基质黏附分子

　　（5）多功能蛋白聚糖（versican）：其侧链为硫酸软骨素，jbkgf和tgf-β可使其表达增加。它可与透明质酸结合。至于肝脏细胞是否可产生多功能蛋白聚糖尚无定论。

　　（4）双糖链蛋白聚糖（biglycan）：其gag侧链为硫酸软骨素和硫酸皮肤素，由星状细胞和肌成纤维细胞合成。通过其核心蛋白与tgf-β结合，通过其gag与bgfg结合。与核心蛋白聚糖相反，tgf-β可使其表达增高，而视黄酸可使其表达减低。

　　（3）核心蛋白聚糖（decorin）：其gag侧链为硫酸软骨素和硫酸皮肤素。可与ⅰ、ⅳ胶原及纤维连结蛋白结合，延缓胶原微纤维的形成。它对调节tgf-β的生物活性有较大的作用。首先tgf-β可使核心蛋白聚糖的表达增加，而核心蛋白聚糖又反过来可使tgf-β灭活。在正常情况下星状细胞富含视黄酸，其核心蛋白聚糖表达较高，tgf-β的活性受到抑制；而在激活的星状细胞中视黄酸含量减少，核心蛋白聚糖的表达亦降低，因而对tgf-β的抑制作用减弱，更有利于纤维增生。

　　（2）基底膜蛋白聚糖（perlecan）：由非实质细胞产生，分布于基底膜和胆管、血管。可与内皮细胞和肝细胞结合。

　　（1）纤调蛋白聚糖（fibromodulin）：其gag侧链为硫酸角质素，可以调节胶原微纤维的形成。在肝脏中尚未发现。

　　2.与细胞外基质相关的蛋白多糖 它们主要分布于细胞外基质中。

　　（3）蛋白聚糖（betaglycan）：其gag侧链为硫酸软骨素和硫酸乙酰肝素。是细胞膜受体，对tgf-β有高亲和力，是它的ⅲ型受体。