肉眼血尿皮疹发热

　　2006年2月，复查FK506血药浓度9.01 ng/ml,Scr 1.24 mg/dl,将FK506减量至4 mg/d治疗1月余，FK506血药浓度8.07 ng/ml,Scr 1.04 mg/dl,尿蛋白定量1.09 g/24h,血浆白蛋白39 g/L,尿沉渣红细胞阴性。上述治疗过程中尿蛋白定量和血白蛋白定量变化见图3,血清肌酐和血糖变化见图4。患者继续接受FK506 3 mg/d及泼尼松10 mg/d治疗，门诊定期随访。

　　6个月前，患者体检发现尿检异常，当时测血压120/70 mmHg,尿常规示尿蛋白（++），隐血（+++），血白蛋白32.9 g/L,肾功能正常。给予中药汤剂治疗4月余，尿检无明显改善。病程中无浮肿、肉眼血尿，无不规则发热、皮疹、关节痛、腹痛或黑便。既往曾患有“急性黄疸性肝炎”，已治愈。多年嗜烟、酒，已戒烟5个月。其父57岁死于“腮腺癌”。

　　银屑病是一种慢性、进行性的皮肤病变，多见于青、中年男性，合并肾脏损害，临床表现多样化，以IgA肾病居多，系膜病变轻重不一，可合并小新月体及节段袢坏死，因此，诊断为继发于银屑病的IgA肾病。

　　小 结　该例患者临床表现为长期银屑病后出现肾脏受累现象，肾脏病理表现为继发性IgA肾病。结合银屑病的发病机制，特别是合并脏器损伤的前提下，合理选择FK506进行治疗，取得了较好的疗效。特别是依据FK506的代谢酶基因型、血药浓度和肾脏功能状态调整用药剂量，做到治疗个体化，是治疗成功的关键。

　　肾活检病理结果：1条皮质组织，1条皮髓组织，22个肾小球，4个球性硬化，2个节段硬化，并与囊粘连。余肾小球细胞数100~120个/球，脏层上皮细胞肿胀，系膜区中度增宽，基质增多，系膜区系膜细胞2~5个不等，少数内皮细胞成对，球内浸润细胞2~5个，袢开放尚好，1处节段袢坏死，球囊壁节段增厚、分层（图1）。PASM-Masson染色：阴性。小管-间质病变轻度，散在小管基膜增厚、萎缩，数处灶性分布。非萎缩小管少数空泡变性，管腔内见蛋白管型及红细胞。间质小灶性增宽、纤维化，散在浸润细胞。小动脉透明变性，数处增厚、闭锁。免疫荧光检查：IgA++、C3+弥漫分布，IgM +,2/6个肾小球节段阳性，呈颗粒状沉积于系膜区（图2）。

　　由于FK506的治疗窗窄，亦有一定的肾毒性等不良反应，因此需要根据血药浓度调整给药剂量。临床工作中发现，口服相同剂量FK506时，血药浓度的个体差异非常大，提示个体间在FK506遗传背景上的差异可能影响患者的血药浓度和疗效。FK506的代谢酶为CYP3A亚家族，其中以CYP3A4和CYP3A5含量较高。我们的研究显示，CYP3A5 *1/*3多态性显着影响FK506的血药浓度，不同基因型的患者需要的药物剂量不同， *1/*1型和*1/*3型患者由于浓度/剂量比低，因此需要更大的剂量以达到治疗浓度，而*3/*3型需要相对较小的剂量以免出现过度的免疫抑制或FK506毒性发生。

　　实验室检查 尿蛋白定量3.98 g/24h（正常值<0.4 g/24h）。尿蛋白谱：大分子27.5%,中分子72.5%,尿C3 2 mg/L,尿α2m 6.03 mg/L,尿沉渣红细胞135 万/ml,多形性。肾小管功能：尿NAG酶 9.5 U/g·Cr（正常值<16.5 U/g·Cr），尿视黄醇结合蛋白（RBP）0.04 mg/L（正常值<0.5 mg/L）；禁水13 h尿渗透压676 mOsm/Kg·H2O（正常值>800 mOsm/Kg·H2O），尿糖阴性，尿氨基酸202.7 mg/24h。肾小球滤过功能：内生肌酐清除率（Ccr） 80.2 ml/min。

　　病历摘要患者，男性，48岁，因“反复皮疹26年，持续尿检异常6月余”于2005年4月入院。

　　该患者基因型为*1/*3,浓度/剂量比低，根据其血药浓度的监测，将FK506剂量初定为8 mg/d（0.12 mg/kg·d），维持血药浓度在10 ng/ml左右。但在良好疗效取得的同时，亦出现血清肌酐水平一过性升高，达1.24 mg/dl。剂量减半至4 mg/d时，血药浓度为8 ng/dl,肾功能恢复正常，疗效保持稳定。值得注意的是，该患者的空腹血糖水平呈现逐渐上升的趋势，尽管目前尚处于正常水平，但在FK506长期治疗的过程中有必要适当控制饮食，严密监测。

　　应用这类免疫抑制剂治疗银屑病及其继发的IgA肾病时，复发的问题同样值得关注。部分患者可于停药后2个月内复发，复发情况有很大的差异。停药后不会发生像停用激素后那样病情迅速恶化和加重。建议小剂量维持治疗，继而换用其他副作用较小，可长期维持的免疫抑制剂治疗。我们主张维持治疗半年后，加用小剂量泼尼松（10 mg/d）联合雷公藤多甙（60 mg/d）治疗，对T淋巴细胞亦有一定的抑制作用。这还需要进一步的临床观察证实。此外，FK506由于分子量小、亲脂性低和渗透性高，局部应用副作用小，目前趋向于发展其外用制剂，抑制银屑病皮损的免疫、炎症反应，且不会出现应用皮质类固醇后的皮肤萎缩作用。故而在长期治疗时，联合外用FK506制剂对于长期继发IgA病的缓解定会有较好的协同作用。

　　最后诊断 寻常型银屑病 继发性IgA肾病治 疗患者确诊为银屑病相关性IgA肾病，于2005年5月起接受雷公藤多甙（40 mg,3次/日）治疗，同时接受福辛普利钠（蒙诺）、新肾炎胶囊和百令胶囊等治疗。治疗4个月后，患者尿蛋白2.16 g/24h,尿沉渣红细胞 8万/ml,多形性，血浆白蛋白持续偏低（30.8 g/L），主诉乏力明显。

　　入院查体 体温36.9 ℃，脉搏 78次/分，呼吸 15次/分，血压 130/80 mmHg;发育正常，双下臂散在、多处、大小不等红色丘疹，上覆有白色鳞屑，全身皮肤、黏膜无黄染。双眼睑无水肿，巩膜无黄染。颈静脉无怒张，甲状腺无肿大。心肺检查正常。腹平软，全腹无压痛、反跳痛，未及异常包块，肝、脾肋下未及，肝、肾区无叩痛，移动性浊音（-），未闻及血管杂音。双下肢轻度指凹性水肿；双侧膝反射正常，病理反射未引出。眼底检查未见异常。

　　尽管环孢素A治疗银屑病有很好的疗效，但它具有一定的毒副作用，其中最主要的是肾脏毒性（肾间质纤维化和肾小管萎缩）和血压升高。FK506是大环内酯类抗生素，与环孢素A类似，均通过抑制钙调磷酸酶（calcineurin）的活性影响IL-2的转录。其选择性抑制T淋巴细胞增殖和活化的能力较环孢素A强10~100倍，并且有强烈的抗炎作用，能干扰IgE受体介导的反应，降低银屑病皮损中IL-8水平，从而抑制表皮和真皮中中性粒细胞和活化的T细胞聚集。欧洲一项双盲研究证明，使用FK506治疗银屑病可使银屑病面积严重指数减少83%。鉴于此，FK506对于银屑病继发的IgA肾病亦会有较好的疗效。事实上，该患者在接受FK506治疗1个月后尿蛋白定量明显下降，血白蛋白亦上升至正常水平，并且在治疗的半年中，疗效稳定。