抗高血压新药研究进展

4 内皮素受体拮抗剂
　　内皮素是一种强大的血管收缩物质，除具有强烈的血管收缩作用外，尚能促进其它血管收缩物质，如5-羟色胺，血管紧张素ⅱ等释放。内皮素受体分a，b两型(eta，etb)。eta主要分布于心血管组织，etb则分布于肾肺等心血管外组织。但有研究表明，在大多数高血压早期，尤其是无肾衰和动脉粥样硬化时，其血浆内皮素浓度正常，因而在高血压病发病中的地位尚待探讨。然而，内皮素主要是一种局部旁分泌因子而非一种循环激素，也仍有相当多病人的内皮素水平升高，其受体拮抗剂可以起到降压作用。在自发性高血压大鼠(shr)的平滑肌和肾脏的eta受体基因表达明显高于正常血压的wky大鼠，表明内皮素在高血压的发病机制中具有一定的作用。bq123和bq153均系人工合成的eta肽类拮抗剂，具有高特异性高亲和力和水溶性的特点，能有效抑制内皮素引起的升压效应。bms-182874是一种口服有效的特异性eta受体拮抗剂，对多种高血压动物模型均产生良好的降压作用［12］。bosentan(ro 47-0203)则是一种非肽类的混合型拮抗剂，能拮抗所有的已知内皮素受体，药理研究表明，bosentan是一种有效的慢性降压药物，具有心血管靶器官保护作用，能减弱儿茶酚胺介导的致心肌肥厚作用［13］ 。与acei合用可能具有协同作用。

3 咪唑啉受体兴奋剂
　　在高血压病的中枢调节中，压力感受器发放的冲动投射到延髓腹外侧核，孤束核，通过调节交感神经的传出冲动而调节血压。过去认为该中枢只存在α2-受体。传统的中枢降压药可乐定是通过刺激α2-受体，导致交感神经传出活动下降而降压。α2受体除与降压有关外， 尚致嗜睡，口干等副作用。现在研究表明，α2-受体主要存在于孤束核与蓝斑核，而腹外侧核主要是11-咪唑啉受体［6］，只参与降压，不引起嗜睡。近端肾小管也存在i1-咪唑啉受体，受刺激后引起利钠作用。i1-咪唑啉受体兴奋剂为第二代中枢降压药。国外已开始使用莫索尼定（moxonidine）和利美尼定（rilmenidine），降压效果与可乐定相似，但副作用明显减轻。研究表明该类药物能有效抑制左心室肥厚，逆转血管重塑，抗心率失常，防止肾硬化，对血脂无不良影响，停药后无反跳现象［7］。最近paul等［8］报道了莫索尼定能改善肥胖型shr的糖耐量和促进胰岛素的分泌。

2　t-型钙通道阻滞剂
　　平滑肌细胞膜上的钙通道存在l-型与t-型两种亚型。过去临床使用的钙拮抗剂均是阻滞l-型通道。由于以前缺乏特异性的t-型钙通道阻滞剂作为研究工具，目前对t-型钙通道的生理功能尚不完全明了。t-型钙通道存在于心脏起搏细胞，与心脏及血管的生长与重塑密切相关。在胚胎期，t-型钙通道有显著表达。而在成年，除了肥厚的心肌和血管壁外鲜见表达。选择性t-通道阻滞剂米贝地尔（mibefradil），对t通道的作用是对l通道作用的30～100倍［9］。与l型钙阻滞剂相比，t通道阻滞剂具有高度血管选择性，扩张冠脉而缓解心绞痛; 无负性肌力作用; 无反射性心动过速，并能减慢心率;副作用小［10］。尤其适用于高血压合并冠心病和心衰患者。由于米贝地尔能抑制蛋白激酶c（pkc），阻断了细胞的增殖信号，因而能强烈抑制血管重塑及平滑肌细胞增殖; 同时，它能阻断去甲肾上腺素及内皮素对血管的收缩作用，甚至对pkc激动剂所致已收缩的血管起舒张作用。一项米贝地尔与acei的对照研究表明，米贝地尔在逆转左心室肥厚的保护肾功能方面略逊于依那普利［11］。米贝地尔的出现，不仅为高血压的治疗提供了一种新的武器，而且必将对t-型钙通道的生理功能的研究起着重大的推动作用。

1.2 血管紧张素ⅱ受体(at1)拮抗剂: angⅱ目前已知的所有作用在成熟的组织中都是通过at1受体介导的。at2作用尚不清楚，有学者报道at2具抑制分裂原促细胞增殖的作用，并与降压有关， 与at1共同起平衡血压的作用［5］。阻断at1受体可达到理想的降压目的。at1受体拮抗剂按其化学性质可分为肽类和非肽类。70年代出现的非选择性at1肽类拮抗剂肌丙抗增压素（saralasin），可阻断所有的at受体，因短效，无口服活性和有部分激动剂特征，限制了临床应用。而新型的非肽类at1受体拮抗剂芦沙坦（losartan）口服有效，长效、降压平稳、抑制左心室肥厚、具肾脏保护作用和预防脑卒中的作用。芦沙坦口服呈剂量依赖的降压效应，无心律改变或其它不良反应。对收缩压和舒张压均有作用，不改变血压昼夜节律。对体重、血电解质、肌酐清除率尿量或尿钠排泄无明显变化。能降低血尿酸，增加尿酸排泄。