抗高血压新药研究进展

9 降钙素基因相关肽(cgrp)
　　cgrp系降钙素基因表达的含37个氨基酸残基的多肽类血管活性物质，广泛分布于心血管、呼吸、消化、神经和内分泌系统中。在心血管系统中，cgrp与p物质存在于同一神经纤维中，一起释放。cgrp与相应的受体结合后，可通过激活腺苷酸环化酶引起camp升高，并可引起前列环素释放增加，具有强烈的血管舒张作用和正性肌力作用；抑制内皮素对血管平滑肌细胞的增殖促进作用。cgrp基因在doc-盐高血压大鼠的神经中表达增高［23］，而在shr的神经组织中水平下降，高血压病人血浆的cgrp水平也降低。研究表明cgrp水平的下降可能是高血压维持和发展的重要因素。在多种高血压动物模型中，cgrp起着代偿性扩张血管的作用。cgrp特异性受体拮抗剂可引起剂量依赖性的升压反应［23］。cgrp在心肌缺血预处理机制中起重要作用。目前有关cgrp的研究很多，有希望在不久的将来开发出一类具有广泛作用的强有力的心血管药物。

8 心钠素(anp)及内肽酶抑制剂(nep-i)
　　作为体内升压物质的天然拮抗剂，心钠素的药理特征几乎综合了各种降压药的特点，可通过其a型和b型受体激活腺苷酸环化酶，具有强大的利尿利钠和扩张血管作用。静脉灌注心钠素能产生明显的降压效果。心钠素的生物半衰期很短，主要受中性内肽酶的降解。中性内肽酶抑制剂能延长心钠素的半衰期， 提高血清心钠素、脑钠素、camp的浓度，降低血浆肾素水平［20］。nep-i与血管紧张素转换酶抑制剂合具有协同效果［21］。 已有小规模的临床实验证实具有抗高血压作用， 有望成为抗高血压新药。心钠素c型受体介导心钠素从循环中清除，不具有激活腺苷酸环化酶的作用，其受体抑制剂同样具有延长心钠素的半衰期，增强其降压与利尿作用［22］。

7 k+通道开放剂
　　外周动脉的张力和管径大小受血管平滑肌细胞膜电位的影响，而膜电位又受钾通道的影响。 k+通道开放剂可增加k外流， 导致细胞膜超极化， 电压依赖性钙通道关闭， 减少胞外ca++ 内流，降低胞内游离ca++浓度， 从而引起血管舒张。k+通道开放剂对冠状动脉， 肾动脉乃至全身血管均具有强烈扩张作用， 是有效的抗高血压制剂，但能引起较强的反射性心动过速，合用β-阻滞剂可纠正。本类新药层出不穷，药理性质均有不程度的改进［18,19］。

6 神经肽y抑制剂
　　神经肽y(npy)是一种含有36个氨基酸残基的多肽，在外周常与去甲肾上腺素共存于交感神经末梢。npy具有三种受体亚型(y1，y2，y3)，广泛分布于中枢神经系统和外周多种组织和器官，参与多系统功能调节。心血管系统主要以y1受体为主。npy具有缩血管，增强内源性缩血管物质与抑制内源性舒血管物质的效应，可致血管平滑肌细胞增殖和心肌肥厚。在大脑主要以y2受体为主，在海马区密度尤大，介导升压反应，y1主要分布于皮层，介导降压反应［15］。在shr的孤束核中y2受体密度较wky高25%［16］。这些均提示npy在高血压病发病中具相当重要的作用。npy的拮抗剂有肽类和非肽类两种，前者缺点是稳定性差，药效持续时间短。benextramine是一种较早出现的具有阻断npy的作用的α-受体阻滞剂，但在有效剂量时非特异副作用较多，临床应用受限。本类药物中较有前途的α-trinositol是一种肌醇类似物，对突触后膜y1和y2受体均具有高度特异性的阻断作用，经证实具有降压作用［17］。

5 作用于5-羟色胺受体的降压药
　　5-羟色胺（5-ht）主要存在于脑组织，肠道嗜铬组织和血小板中。其受体根椐对不同配基的亲和力可分为7类，各类中又可分为若干受体亚型。5-ht1a受体主要分布于神经中枢，交感神经末稍及平滑肌细胞上，介导血管扩张，而5-ht2受体则／导致血管收缩。5-ht可通过ht2受体使体内缩血管物质如组胺，pgf2α，血管紧张素ⅱ，去甲肾上腺素的释放增多，作用增强，也能刺激血管平滑肌细胞增殖。在某些类型的原发性高血压中起一定的作用。 酮舍林(ketanserin)是高度选择性的ht2受体拮抗剂，兼有较弱的α1-受体阻滞作用，能干扰5-ht的缩血管作用， 降低外周血管阻力，器官血流增多， 血压下降 ， 尚能阻断5-ht导致的血管平滑肌细胞增殖［14］。乌拉地尔(urapidil)可阻断外周突触后膜α1受体， 兼有兴奋中枢5-ht1a 受体， 抑制外周交感神经张力， 增强副交感神经活动而降压。 本类药具有较强的血管扩张作用，因对中枢的5-ht1a 受体有兴奋作用而阻断反射性的心动过速。对心输出量，动脉压力感受器，心肺反射无影响。由于5-ht在高血压的发病机制中的作用尚未完全阐明，本类药物尚未广泛用于降压治疗，也未见更新型的药物报道。