炎症与癌症之间的“纠缠”

    慢性乙型肝炎会增加肝癌的危险，慢性胃溃疡和大肠炎也会增加胃癌和结肠癌的危险。据估计，有15%的癌症是由慢性炎症发展而成，但人们至今仍然不清楚这一演变过程；另一方面，一些研究结果使炎症和癌症的关系显得更加扑朔迷离，即维持炎症的免疫系统反之又能抑制肿瘤的发展。11月5日最新出版的《科学》周刊刊登评述文章，指出近几个月来的一批研究成果正在解开炎症与癌症关系之谜。

    最新研究表明，一种引发炎症的蛋白质NF-κB在炎症与癌症之间扮演了重要角色。这种蛋白质不仅能加速细胞改变，导致癌细胞的“疯狂”生长，而且还能协助这种变异细胞“逃离”最初的肿瘤，转移到身体的其它部位。

    很多研究都在关注炎性细胞缓慢发展为肿瘤的根源，认为炎性细胞能产生众多有助肿瘤生长和存活的物质，其中就包括提高NF-κB活性的物质。美国范德比尔特大学医学中心的Raymond DuBois说，“ ‘炎-癌链’正成为一个快速发展的热点研究领域。”

    这一研究热的兴起，一部分是因为科学家希望通过深入了解炎症和癌症的关系来指导癌症防治。流行病学研究已经表明，定期服用非类固醇类抗炎药的人患癌症的可能性较低，但是非类固醇类抗炎药的功效并不理想。第一代非类固醇类抗炎药物阿司匹林类能引起致命的胃溃疡，而新一代此类药物虽然能避免这一副作用，却又出现新的问题。今年9月30日，默沙东制药公司宣布从全球召回其治疗风湿性关节炎的药物“罗非昔布”，主要就是因为罗非昔布增加了心脏病及中风的危险。

    研究人员希望，一旦掌握了慢性炎症是如何导致癌症的，就可以设计新药来对抗这一效应。相关知识也有助于开发疫苗和其它增强对肿瘤免疫攻击的方法。但是进行这一工作必须十分精心，因为有些方法会助长而不是消灭肿瘤。“这是一个复杂而又非常重要的领域。”美国北卡罗来纳医学院的Akbert Bakdwin总结说。

    关炎症和癌症关系的研究中，有一个多少令人吃惊的发现：免疫细胞能够促进肿瘤发展。美国加州医学院的Lisa Coussens等在使老鼠患上初期侵润性皮肤癌的实验中，观察到肿瘤受到了免疫细胞的侵润，一开始研究人员乐观地认为这是身体正在动用免疫系统“截杀”肿瘤细胞的炎性反应，但是等到他们利用生物工程技术减轻这种免疫反应以后，竟然发现此时老鼠体内的肿瘤是减少了，而不是如预想的那样增加了。事实上，“减轻炎症减缓了癌症发展。”Coussens说。

    同样，纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Jeffrey Pokkard及同事也发现，人体免疫系统中具有吞噬功能的巨噬细胞对乳腺癌细胞的侵润，也能促进乳腺癌的发展及向身体其它部位转移。

    研究人员去除了老鼠体内一段与吸引巨噬细胞的细胞因子CSF-1有关的基因，结果发现，乳腺癌的发生和早期生长速度并未有多少改变，但是肿瘤的恶变却被延缓了，而且几乎没有出现向其它部位的转移；与此相一致，Pokkard研究小组还发现，人体患上乳腺癌、卵巢癌和子宫癌时，这种吸引巨噬细胞的细胞因子CSF-1的水平会升高，而这种升高往往预示着癌症的预后很差。

    目前还不清楚为何免疫系统有时促进癌症发展，而有时又能阻止癌症发展。但看起来激活巨噬细胞是相当危险的，这种免疫系统“清道夫”会释放多种物质助长癌症的嚣张“气焰”，其中最主要的物质是能导致致癌物质生成的氧自由基。身体组织在修复由病毒和细菌感染引起的损伤时，细胞分裂很快，尤其容易受到致癌物质影响；此外，巨噬细胞还能产生生长因子，这种酶能够协助癌细胞“流窜”到肿瘤之外的身体其它部位。巨噬细胞也能生成其它蛋白质，刺激肿瘤生长所需要的新血管形成。

    尽管详情目前还不能下结论，但越来越多的研究工作显示，蛋白质NF-κB很可能是炎性细胞促发癌症的“元凶”。事实上，数年前怀疑已经落到了这种物质头上，它在炎性细胞如巨噬细胞以及发炎组织的其它细胞中都高度活跃。可以说，NF-κB的高度活跃是“炎症的特征”，以色列希伯莱大学哈达萨医学院的Yinon Ben-Neriah这样表示。

    研究人员已经发现，一些癌症中这种蛋白质的反常活跃往往意味着预后很差，这可能与NF-κB的活跃会抑制细胞凋亡有关。细胞凋亡是指细胞的有序死亡，它可以清除有缺陷的细胞，细胞凋亡受到抑制有利于癌症发展，使得药物和放射治疗不起作用。美国加州大学圣迭戈分校的Michaek Karin等在今年8月6日出版的《细胞》杂志上发表论文，仔细分析了这种蛋白质在癌症发展方面所起的作用。

    研究人员改变了患慢性大肠炎并导致结肠肿瘤的老鼠的基因，去除了产生巨噬细胞的细胞和大肠内层上皮细胞中的NF-κB活化酶基因，缺少这种基因，两种细胞都不能激活NF-κB。结果发现，巨噬细胞失去NF-κB活性使肿瘤发生率减少了50%，而形成的肿瘤也更小。进一步跟踪研究表明，因为炎性细胞在NF-κB作用下产生的生长因子相应减少，肿瘤生长也更缓慢。

    Ben-Neriah等在8月25日在线出版的《自然》杂志上发表论文称，类似的结果也出现在与炎症有关的肝癌上。在患严重肝炎和肝癌的老鼠体内，如果NF-κB缺乏活性，则老鼠的肝也出现癌前期改变，如细胞分裂增加和出现小腺瘤等，但是这些小腺瘤却很少发展为真正的癌症——大约只有10%。这些研究表明，癌症的早期发展也许不需要这种蛋白质，但是肿瘤恶变却必须有这种蛋白质。它之所以促进癌症发展，是因为抑制了细胞的凋亡。

    并且，癌细胞的另一个危险特征也需要这种蛋白质，那就是癌细胞能够扩散到身体其它部位形成新的肿瘤。德国乌尔姆大学Thomas Wirth领导的研究小组8月在《临床研究杂志》上发表论文，指出上皮细胞转移所需的上皮—间质转化需要NF-κB蛋白质的作用。Wirth说，“在癌症的发展和转移阶段都牵涉到NF-κB的作用，因此它有望成为一个很好的治疗靶标。”

    尽管很多证据表明，NF-κB通过抑制细胞凋亡促发癌症，但它也可能还有其它多种作用方式。例如直接引入更多免疫细胞维持炎症，促进肿瘤生长，又或者促使血管增生等。但不管它如何作用，科学家越来越看好它作为抗癌药物的靶标。一些制药企业正在研发NF-κB抑制剂，而绿茶和红酒等具有抗癌作用的物质，其有效成分也被认为是能够抑制NF-κB作用。“几乎所有的防癌物质都可视为NF-κB抑制剂。”北卡罗来纳医学院的Bakdwin这样概括。