淋巴因子激活的杀伤细胞

    淋巴因子激活的杀伤细胞
    [外文别名] Lymphokine-activated killercells.
    [外文缩写] LAK-C。
    [药理作用] 本品系采用白细胞介素2(IL-2)等细胞因子在体外刺激，活化外周血淋巴细胞诱生的具有非特异性细胞毒作用的效应细胞，以IL-2诱生扩增的LAK细胞抗瘤活性最强，临床应有最广。LAK-C在体外对肿瘤细胞有广泛杀伤用作用，不仅对NK敏感的靶细胞，而且对NK不敏感的靶细胞以及自身和同种异体肿瘤都有杀作用，但对正常细胞无影响，即LAK细胞的抗肿瘤作用是MHC非限制性、非特异性的。LAK-C不仅在体我对IL-2应答而被激活，转输入受者体内后也能对IL-2产生应答、增殖并定居在肿瘤细胞中，致肿瘤细胞消退。IL-2对LAK细胞的激活呈剂量依赖关系，IL-2的剂量以200~1000U/ml为最佳，目前常规应用1000U/ml。脾脏细胞、淋巴结细胞、外周血淋巴细胞活性，以诱导3~10日活性最佳。

    LAK细胞杀伤肿瘤细胞有两种形式一者即LAK细胞与肿细胞相互接触，直接杀伤；二者LAK细胞分泌TNF、IFN而间接杀伤肿瘤细胞。LAK细胞表面有识别分子，以核在前、细胞器在后的方式游走，移向肿瘤细胞，与之结合。LAK细胞形态发生改变，细胞浆中的高尔基体微管和细腻包毒颗粒与靶细胞结合，释放细胞毒颗粒，在Ca2+激活下，细胞毒颗粒释入穿孔素等结合到细胞膜上使之溶解。

    [体内过程] LAK细胞注入人体后，在血中停留时间很短。注射后20分钟，LAK细胞在血液循环中的数量仅占注射总量的5%~6%，主要聚集在肺、肝和插中，LAK细胞培养时间对其在体内分布略有影响。

    [临床应用] 主要与IL-2联合，治疗应答率为15%~45%。
    (1) 对肾母细胞瘤、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、及癌性胸腹水有较好疗效。
    (2) 对结直肠癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌和胃癌有效。
    (3) 对肝癌、白血病和食管癌有一定疗效。

    [用法用量] Ⅰ.自身LAK/IL-2疗法。
    先给患者输入rIL-2，3-5日后从患者外周血中抽取约109个白细胞(反复细胞分离)，白细胞与IL-2一起培养，3~4日后LAK前体细胞(NK细胞)转化为LAK效应细胞(体外激活)，再将LAK细胞与IL-2一起回输入患者外周血中。疗程中庆不继补充IL-2，以维持LAK细胞的生长和增殖。自体白细胞尚可由自体引流区淋巴结、自体胸腹水中分离获得。

    Ⅱ.同种LAK/IL-2疗法。
    抽取正常供血者静脉血，经抗凝处理后用淋巴细胞分离液分离获得外周血单人核细胞。以IL-2刺激，体外培养5日至2周凼疗前将不同供体的LAK细胞混合。此外，尚可由胎儿肝、脾及胸腺获取细胞，经IL-2激活，制备LAK细胞。

    LAK/IL-2疗法与MMC、CTX等化疗药均显著协同作用。
    静脉滴注：IL-2，每次20万国际单位，肌肉注射，d1-3;IL-2每次50万国际单位，肌肉注射，d4~12;LAK1~2x 109+生理盐水250ml静脉滴注，d4~8.

    胸腹腔内注射：IL-2，50万国际单位+LAK，2x 109+生理盐水50ml，每周2次，3周为1周期。

    [不良反应]
    (1) 可出现发热、头晕、寒战、乏力、恶心、呕吐、腹泻及转氨酶升高。
    (2) 少数患者可出现少尿、血肌酐和尿素氮升高，血压下降、心慌、烦躁，白细胞、血小板减少，皮肤红斑，瘙痒。
    (3) 个别患者可发生急性毛细血管渗漏综合征，表现为全身性水肿和多器官功能失调，停用IL-2即可恢复。

    [注意事项]
    (1) 用药前1周内及用药后2周内不能使用化学治疗及放射治疗。
    (2) LAK细胞的体内抗肿瘤作用依赖于外源性的IL-2的输入，其疗产与用量成正比。
    (3) 肿瘤患者，多数身体状况差，加上手术、放疗或化疗，其外周血淋巴细胞功能低一，难以自身制备足量的LAK细胞，故以采用同种异体LAK细胞为宣。
    (4) 有效的LAK/IL-2治疗可带来严重副作用，其中最突出的是液体潴留，在治疗期间需要一段时间的支持治疗，给予皮质类固醇类药物可以预防。

    [制剂规格] 注射剂：(1~2)x 109个LAK细胞。