发明之路：靶向抗癌治疗的历史及发展

    传统的抗癌治疗除了作用于癌症细胞，也会对正常细胞产生影响，常常会导致人们所不愿看到的严重的不良反应。几十年来，驱动癌症研究的一个核心概念是，找出并直接攻击致癌的病因。

    GlivecTM/Gleevec*(原名：STI571)的开发也许验证了这一概念：这个创新药品在锁定并作用于某一类癌症的主要病因方面显现出潜力。

    针对慢性粒细胞白血病的遗传学病因1960年，美国费城研究者-宾夕法尼亚大学医学院医学博士Peter Nowell和癌症研究所医学博士David Hungerford证实，在一类白血病，即慢性粒细胞白血病病人体内有一种异常染色体1。这一异常染色体后来被人称作"费城染色体"，大约95%的慢性粒细胞白血病病人体内都发现这一异常染色体。一种遗传学上的异常第一次与某一类癌症联系起来，开启了揭示遗传缺陷导致癌症形成的研究新机遇。

    在70年代，染色体缺陷与某类白血病被联系起来。然后，在80年代后期，研究者证实，慢性粒细胞白血病的主要病因-费城染色体产生了一种异常蛋白质"Bcr-Abl"，它是一种在细胞增殖和分裂中发挥着重要作用的酶。Bcr-Abl，一种酪氨酸激酶，通过持续不断地发送信号，导致了白细胞数量大量增加，而这正是白血病的特征症状。

    药物开发的合理途径Bcr-Abl的发现为开发针对这种异常蛋白质的抑制剂提供了一个合理的目标。在Nicholas Lydon博士的领导下，诺华公司(当时叫汽巴-嘉基公司)的研究者们于1990年早期开始着手Bcr-Abl抑制剂的研究2。随后，发现并优化了一类能有效对抗Abl和其他激酶活性的化合物3, 4，1992年申报了涵盖GlivecTM/Gleevec的基础专利申请。有关这一类抑制剂最初的出版物于1996年初由汽巴-嘉基公司发表4。汽巴-嘉基公司发明GlivecTM/Gleevec的核心科学家包括Jürg Zimmermann博士(药物化学)和Elisabeth Buchdunger博士(细胞生物学)。

    1993年，Lydon开始与位于美国俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康科学大学的肿瘤学家医学博士Brian Druker合作，开始研究慢性粒细胞白血病细胞模型中两种分子的活性。在一项关键的研究中，合作结果证明STI571在体外抑制Bcr-Abl蛋白方面显示出选择性的活性，并在体内、体外抑制了Bcr-Abl表达细胞的增殖。重要的是，GlivecTM/Gleevec对取自费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病病人的细胞具有选择性和强有力的活性，但它却并不作用于正常细胞5。其他汽巴-嘉基的合作者们在随后的研究中也都确认了这些关于Bcr-Abl阳性的慢性粒细胞白血病的研究成果6。

    在这些研究之后，Lydon领导了一批来自各学科的科学家们开始进行临床前的开发工作。Druker协助起草了慢性粒细胞白血病临床开发计划，随后他成为了主要的临床研究者。

    临床开发第一个I期临床试验于1998年6月由四位研究者在美国三个研发中心启动，他们分别是Druker，来自加州洛杉矶市加州大学的医学博士Charles Sawyers，以及来自德州休斯顿安德森癌症研究中心的医学博士Moshe Talpaz和Hagop Kantarjian。第一次研究是为了确定适当的药物剂量，并评估在该病人组用药安全的情况。该研究包括费城染色体阳性且对α干扰素治疗无效的慢性粒细胞白血病患者。Druker在1999年美国血液学会报告了该研究结果：在STI571日剂量≥300mg的情况下，所有31位患者均产生了完全的血液学反应(白细胞的数量显著降低)7。三分之一的患者同时出现了完全的细胞遗传学反应

    这些鼓舞人心的初步结果导致了慢性粒细胞白血病患者对STI571的广泛需求。消息通过互联网迅速传播，来自世界各地的患者开始强烈要求得到该药物，并参加临床试验。诺华收到了大量信件，要求加快药物开发过程，诺华特别为该药建立了完整的工业化生产基地，使年产量由公斤级上升为吨级规模。II期临床试验的入组规模也随之扩大，以确保更多的患者能够得到Glivec/Gleevec的治疗。

    下一步2000年6月，第一次III期临床试验较原计划提前六个月开始进行，诺华公司与美国和其它国家卫生部门联系，向其介绍公司的早期发现以加快产品注册的速度。

    III期临床试验包括1,100名来自美国和欧洲的新近被诊断为费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病病人，这些病人被随机地分配到Glivec/Gleevec组或干扰素加Ara-C组。他们将被全程跟踪病程的发展。

    正在进行的临床试验，包括在美国和欧洲的几个II期临床研究，将评估药物对处于慢性晚期、加速期和急变期的慢性粒细胞白血病患者的作用。诺华同时与美国儿童肿瘤组合作(该组织是国家癌症研究所支持的一个合作组织)，在今年初开始的临床试验中研究对患有费城染色体阳性白血病的儿童患者的使用情况。所有这些试验将会扩大该药现有的安全性和有效性的数据库。

    此外，确认Glivec/Gleevec对胃肠基质瘤有无疗效的概念证明研究已经开始。不像慢性粒细胞白血病主要由一种已知病因造成，该类肿瘤的病因和机理较为复杂，还没有完全研究清楚。几个病人的最初反应显示出Glivec/Gleevec有相当的疗效。探索该药对其他实体肿瘤概念证明的研究有望在今年晚些时候开始。

    诺华计划在2001年第一季度向美国FDA及全球其他药品注册机构递交Glivec/Gleevec的注册申请，适应证为用于费城染色体阳性的晚期慢性粒细胞白血病病人的治疗。