植物药研发大战之中国式突围

    2004年12月21日，瑞士诺华制药公司复方蒿甲醚国际医药合作十周年庆典在北京举行。此时虽然隆冬寒意逼人，但庆典现场气氛热烈：中外政府官员与专家握手言欢，共同回眸十年合作历程，为研发出被世界卫生组织（WHO）列入第12版基本药物核心目录的抗疟良药复方蒿甲醚庆功。

    此前，诺华制药在上海的另一举动也曾引起业内广泛关注。是年11月2日，该公司与中国科学院上海药物研究所续签合作协议，在一期合作注资200万美元的基础上又追加150万美元，继续加强与上海药物所在天然化合物和新药研究方面的合作。

    而同一天，和记黄埔医药（上海）有限公司一期投资3000万美元创建的中药现代化研发生产基地也在上海张江高科技园区正式落成。

    再将时间追溯至2004年6月，仍然是繁华的国际大都市上海，享有“万艾可之父”尊称的年近古稀的诺贝尔奖得主美国费里德·穆拉德教授被神奇的中草药深深吸引，只身来到这里创业。其与上海中医药大学合作创建的穆拉德中药现代化研究中心已于2004年年初成立?

    另有报道显示，目前，美国、欧盟、日本、韩国等一些国家和地区的许多医药研究机构都在加紧进行有关天然植物药的研发工作。不少大型制药公司正尽力把最大数量的植物物种送入实验室进行大规模筛选，以便从中找出任何可能的生物学功效。葛兰素史克公司的研究人员从植物样品中同时筛选15～20种功效，寻找抗癌，抗病毒以及治疗神经、心血管和肠胃疾病的功效。美国国立癌症研究所每年从25个国家搜集到4500种植物，以及海洋生物、细菌和真菌，筛选出能抗艾滋病病毒感染和对60种肿瘤细胞株显示出抑制活性的提取物后，把有开发前途的植物分配给各制药公司。一项调查报告显示，发达国家过去10年在开发植物医药方面的支出年均增幅达15％，其中15家世界上最大的医药公司的科研支出年均增幅达22.5％。

    种种迹象表明，一场前所未有的植物药研发大战已在全球上演，而有着数千年中医药传统的中国无疑已成为主战场之一。

    导火索化合物研发风险加大
    据有关媒体报道，目前世界植物药市场年销售额超过160亿美元，并正以每年10％～20％的速度递增。“目前全球有80％以上的人口在使用以天然药物为主的药品及保健品。”我国著名天然药物化学专家、中国工程院院士于德泉教授告诉记者，“在1981年～2002年间，全球上市的1000多种药物中有55％来自于天然产物或其衍生物，甚至有6％直接属于天然产物原型。”而中国科学院院士、中国科学院上海药物研究所所长陈凯先也告诉记者，目前全球应用的抗肿瘤药物中有40％～50％的药物化学结构来源于天然产物。抗感染类药物所占比例更高，达到50％～60％。由于植物药市场需求上涨，且来源于天然产物的药物比重不断扩大，众多制药企业和医药研发机构看到了其中的机遇，这事实上有力地激发着天然植物药研发热潮涌起。

    与此同时，在新药研发领域，近年来新化合物的发现越来越难、研发周期越来越长、成本却在不断上升等一些尴尬却困扰着全球制药业。如何有效地解决这些难题成为各大制药企业不得不面对的事实。“一方面，由于植物、微生物等天然产物的化学结构独特，一些人工很难合成的化合物在生物体内通过酶的作用就可以合成；另一方面，生物在不断进化的过程中其天然成分具有很强的生物活性，从中寻找先导化合物比人工合成成功率更高。”陈凯先表示，“成功率高对于药物研发无疑具有极大意义，这是全球制药业都热衷于植物药研发的根本原因。”于德泉院士亦有同感：“以天然产物为基础，从结构分子入手寻找有效成分，不失为新药发现的一条重要途径。”

    与成功率高相对应的是研发周期的缩短及费用的下降。“植物药研发成本本身较低，就我国中药而言，技术转让费一般也才几百万至几千万元人民币，这与用化学合成方法研制新药动辄需要数亿美元经费简直无法相比。”中国医学科学院药物研究所所长王晓良深有感慨。“近年来企业耗费巨资研发出来的化学药在上市后由于不良反应较严重而撤市（如万络等）的现象日益增多，这也在一定程度上增加了新药研发的风险。植物药大多在民间长期使用，其疗效和毒副作用比较清楚，因而受到制药业青睐。”

    市场需求扩大、技术难题难以解决、研发风险较小，这些足以推动全球制药业在植物药研发领域展开角逐。

    抢占制高点利用优势全面出击
    “中国拥有丰富的药用植物资源，几千年的中药临床应用历史，中药疗效较好，而且具有完整的中医药理论体系和丰富的文献资料，加之建国以来中国中医药研究所、中国科学院上海药物研究所、中国医学科学院药物研究所等医药科研机构和北京中医药大学等高等院校经过几十年的努力，在植物化学药研发、中药现代化研究等方面积累了大量经验，基础研究水平较高，这一切都决定了我国在中药及全球植物药研究领域的重要地位，也是引起世界关注的主要原因。”原北京中医药大学校长、世界中医药学会联合会副主席龙致贤教授一语道出我国在植物药研发中的独特优势。

    正因为优势明显，不少跨国药企抢先登陆中国，希望利用宝贵资源和现代化手段，在短期内获得突破。据穆拉德中药现代化研究中心行政助理可燕介绍，该中心主要将利用穆拉德在一氧化氮信息系统方面基础理论雄厚的优势，结合上海中医药大学中药研究的经验，以一种新的研究理念和思维方式对传统中药进行研究开发，并以此促进中药现代化发展。

    与此同时，一批本土医药科研机构也努力抓住机遇，抢占领植物药研究制高点。
    上海药物所近年来的两大举措颇令业内关注：与世界第五大制药巨头瑞士诺华合作进行天然产物研究；与中科院昆明植物所合作拟建全球最大中药化合物库。陈凯先院士表示，与跨国药企合作除了可以此了解到国际最新药物研发规范和研究思路之外，还能掌握国外临床试验及注册法规等情况，在借助合作方的力量使产品在国外注册上市之际，也为自身走向世界打下了良好的基础。与昆明植物所合建的中药化合物库目前进展良好，研究人员已从几千种植物中提取了几万种样品，其中包括一部分纯化合物。化合物库的建立增加了药物筛选的机会。与国外的一些化合物库相比，该库虽然规模不够大，但由于大部分化合物是从我国特有植物中得到的，具有独占性，因而具有相当的价值。

    王晓良强调，中国医科院药物所与德国制药巨头拜耳、日本大正制药的合作均有20多年历史。该所从日方获得近800万美元资助进行中药研发，于2001年研制成功了具有自主知识产权的抗肝炎新药“双环醇”。此外，该所研制的“丹酚酸注射液（冻干粉针）于2004年9月成功转让给天津天士力集团。是年10月，石家庄制药集团隆重推出我国第三个具有自主知识产权的创新药物“恩必普”，而这一重量级药物仍出自中国医科院药物所。

    另有消息称，中国科学院大连化物所正在建立一个专门从事中药药物化学分析的研究机构。
    和记黄埔医药（上海）有限公司总经理杜莹则表示，公司的目标是运用现代分子和细胞生物理论以及国际新药开发的尖端技术，利用中国传统医学优势，从中草药中开发出具有世界水平的拥有自主知识产权的新药。

    机遇摆在了家门口。但接受记者采访的几位专家都表示，由于种种原因，目前我国在参与全球植物药研发时尚须跨越基础研究目标不明确、缺乏统一的质量标准和研究方法、新药开发过程中中医药特色体现不明显、中西医结合不足、基础研究与产业化脱节、研发资金投入有限等障碍。为此，各位专家纷纷开出“药方”：

    国家应加大资金、政策方面的支持力度，科学管理，集中目标解决一些亟待解决的问题，如加强GAP管理，制定统一的质量标准等。（王晓良语）--药用植物有效成分的研究有很多空白，因而潜力较大，我国应以天然产物有效成分的提取为主，加强创新药研发工作，同时通过靶点研究来弄清中药成分及其作用机理等。（于德泉语）--随着改革开放的深入和对外医药文化交流的增多，中医药已逐步得到一些国家的认可。我国应继续加强对外宣传，利用独有优势扩大中医药的影响。另外，国家应集中有限的资金，围绕常见病、多发病和疑难疾病，如糖尿病、肿瘤等，以及疾病谱变化的前瞻性疾病，优选一些重点课题和科研项目进行攻关，同时加大中药复方、经典方研究力度，可能会研发出几个“重磅炸弹”级新药。（龙致贤语）--我国植物药研发应两大重点并驾齐驱：一方面对天然产物进行有效成分的分离提取，用现代科技手段研制单一化合物新药，如紫杉醇、青蒿素等；另一方面加强中药复方研究，根据有关靶点研究各种成分的作用机理，从而进行有效控制。（陈凯先语）

    联合突围青篙素成为“先头部队”
    其实，新药发现仅仅是药物研发的一个环节，最为关键的则是要把发现的先导化合物成功开发成新药，生产并推向市场，以尽快造福于人类，这样新药价值才能真正得以实现。而对于本土研究机构而言，科技成果产业化是其长期以来难以逾越的鸿沟。而复方蒿甲醚被列入WHO基本药物核心目录，则成为本土成果亮相全球市场的先头部队。

    作为在国际惟一注册销售的源于传统中药且具有中国知识产权和国际专利的创新药品，“青蒿素”曾频频从几位专家口中蹦出，自豪之情溢于言表。但是，从发现青蒿素独特作用机理，到研发出今天在79个国家获得药品注册、28个国家上市销售的专利药物复方蒿甲醚的过程中，有一段不寻常的故事。

    在20世纪60年代越战期间，交战双方因患疟疾而“非战斗减员”人数曾一度高达伤亡总数的90％，且大多数患者使用氯喹等传统抗疟药物治疗无效，一场抗疟“战役”拉开了序幕，中国也在第一时间参与其中。1967年5月23日，在毛泽东主席和周恩来总理的亲自支持下，我国组织了第一个抗疟药物开发全国大协作项目，简称523项目。1971年～1972年间，京、鲁、滇三地科研人员从黄花蒿中提取了抗疟有效成分“青蒿素”。随后，中科院上海药物所和军事医学科学院先后研制出蒿甲醚和新化学结构药物苯芴醇。经配伍研究，我国科研人员最终研制出的首个含青蒿素类衍生物的新型复方抗疟药--复方蒿甲醚成为治疗疟疾疗效优异的药物。

    但是，青蒿素类药物发现是在特定的历史条件下完成的。“文革”期间，我国处于与世界隔绝的状态，尚未实行专利法及与国际接轨的药品管理规范。在此背景下，中国青蒿素研究成果于1977年~1980年间在中国学术杂志上以中英文形式公开发表。由于研究结果的公开和国际药品注册及生产管理规范的制约，中国青蒿素类药物在走出国门时遭遇困难。为了早日把复方蒿甲醚推向世界，我国政府有关部门和专家学者开始寻找合作伙伴。1991年4月，我国与在新药研发领域居领先位置的诺华公司前身之一瑞士汽巴—嘉基有限公司开始合作，项目的共同目标是让中国的抗疟新药获得专利，进入国际市场。

    专利申请是合作的重要基础，更是对合作双方的考验。从协议签署到申请国际专利最后期限只有短短45天的时间，为了挽救科学家以几十年心血换来的成果，中外双方紧密合作，夜以继日，终于在专利申请有效期将至前夕完成了60个国家和地区的文件递交工作，保证了复方蒿甲醚专利的申报成功。经过5000多名患者的国际临床试验之后，1998年10月，该药首次在非洲加蓬通过注册，1999年1月在瑞士上市。到2004年，复方蒿甲醚已获得中国、美国等49个国家和地区的发明专利，并在全球79个国家和地区成功注册。

    在积极完成国际市场注册的同时，诺华公司开始着手帮助为生产复方蒿甲醚制剂提供原料药的昆药集团昆明制药厂和浙江医药新昌制药厂进行GMP改造。在诺华专家的悉心指导与严格审计后，两企业顺利通过GMP认证，不但因此提高了生产技术，还掌握了维系药品生命的质量管理规范。2002年4月22日，复方蒿甲醚被列入WHO第12版基本药物名录的核心目录，成为该目录中惟一的青蒿素类复方抗疟药物，也是该目录建立25年来被列入的仅有的三个专利药品之一。走过十余年艰辛路，复方蒿甲醚终于获得国际市场通行证。

    从研发到市场，复方蒿甲醚经历了中国医药体制改革的全过程，成为国内医药产品率先与国际接轨，成功实施转让，并借助世界著名医药集团之力在全球开发和推广中国新药的范例，在全球植物药研发大战中完成了一次典型的“中国式突围”。