抗癌新药近二十年开发现状

    癌症仍然是人类难对付的顽症之一，我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第2位，占17.9%，且发病率呈上升趋势。在我国癌症发病率最高的是胃癌，其次是肺癌、肠癌、肝癌、乳腺癌等。药物治疗作为癌症治疗的主要手段之一，近年来进展迅速。据Scrip最新报道,美国正在加紧抗肿瘤新药的开发,目前正在开发的有315个,其中皮肤癌60个,乳腺癌58个,结肠癌35个,淋巴癌33个,实体瘤33个,与肿瘤有关的疾病32个,卵巢癌24个,头颈癌18个,肺癌16个,肾癌13个,胃癌10个,膀胱癌9个,多发性骨髓瘤8个,肉瘤8个,肝癌7个,宫颈癌7个,成神经细胞瘤5个和其他癌40个。国内开发抗癌药物较活跃，上海原子核研究所已投资开发生产治疗癌症的放射性药物，浙江海正制药公司的阿霉素、丝裂霉素的生产已具相当规模，江苏扬子江制药厂建成了枸橼酸他莫昔芬生产线，杭州天目山制药厂在开发基因工程抗癌药，湖北黄石飞云制药有限公司在开发喜树碱、羟基喜树碱等系列抗癌药。

    1　1985年以来我国批准上市的抗癌新药
    见表1。

                                表1　1985年以来我国批准上市的抗癌新药

    2　目前我国正在研究的抗癌新药 目前我国正在研究开发的抗癌新药有：脱氧氟苷（注射用四类新药，治疗急性早幼粒细胞白血病）、去氧氟尿苷（氟铁龙，四类新药）、FT-207脂肪乳（四类新药）、三甲曲沙（二类新药）等。

    3　前景广阔的抗癌新药
    3.1　伊立替康(irinotecan，Camptll,Topotecin)　由日本第一制药公司开发，1994年首先在日本上市，1995年在法国获准上市，上市剂型为注射剂，规格为40 mg/2ml,100 mg/5ml,适应证为小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌，结直肠癌等适应证也在申请或临床研究中。它是一种毒性较小的水溶性半合成喜树碱衍生物类拓扑异构酶-I抑制剂，为一前体药物，在体内进行脱酯化形成一个在体外比母体化合物作用强1 000倍的代谢物SN-38。其对实体瘤有较强的作用，与阿霉素、长春新碱、顺铂等具有相似的作用。由于本药作用于拓扑异构酶-Ⅰ，因而和作用于拓扑异构酶-Ⅱ的抗癌新药无交叉耐药性，甚至合用可产生协同作用。临床研究表明，对标准治疗方案无效的卵巢癌、子宫癌和肺癌的总有效率为20%,对胰腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌的有效率分别为19%，43%，50%和48% 。本品有骨髓抑制和强烈的胃肠道不良反应，因此使用时应注意。本品是近年来继紫杉烷类抗癌药紫杉醇和多西紫杉(docetaxel)之后开发的第二大类从植物中获得的抗癌药。

    3.2　雷莫司汀(ranimustine，Cymerine)　由日本田边制药公司开发，1987年首先在日本上市，上市剂型为注射用粉针剂，规格为50及100 mg/支，每次剂量为50～90 mg/m2, 6～8周可注射1次，剂量视血象、年龄、症状而增减，用于成胶质细胞瘤、骨髓瘤、恶性淋巴瘤、慢性髓性白血病等。本品为亚硝脲类抗恶性肿瘤药物，分子结构中的氯乙基亚硝基脲基能引起烷基化及氨基甲酰化，故能与癌细胞的DNA、蛋白质和RNA结合，高度抑制DNA的合成，且能断裂DNA单链。另外本品还抑制核糖体RNA的合成，从而抑制癌细胞的增殖并杀死癌细胞。临床研究表明，本品对慢性髓性白血病的完全缓解率为83%，而白消胺为68%。

    3.3　托瑞米芬(toremifene/Fareston)　由芬兰Farmos公司开发，1989年首先在芬兰上市，上市剂型为片剂，规格为20 mg/片及60 mg/片。本品为雌激素受体抑制剂，作用与他莫昔芬相似，但它在细胞核内的滞留时间明显长于他莫昔芬。本品对雌激素阳性的乳腺癌患者的有效率为50% ，对转移性乳腺癌有明显疗效，对子宫癌也有疗效。动物研究表明，本品在高剂量时不产生类似他莫昔芬的淋巴结增生或致瘤作用，本品60 mg/d用于治疗乳腺癌和子宫癌，不良反应轻微。沈阳药科大学正在研制。

    3.4　多西紫杉(docetaxel，Taxotere)　由罗纳普朗克罗尔公司(RPR)开发，1995年已在墨西哥、南非被批准用于治疗乳腺癌及非小细胞肺癌。用于治疗头颈癌的临床研究表明，本品有效率为35%(完全缓解率为7%,部分缓解率为28%)，这些结果比其他药物单独治疗的效果好。本品与其他药物合用治疗头颈癌具有潜力。另外，本品对软组织瘤、胰腺癌有效，但对结直肠癌无效。本品与BMS公司的紫杉醇的活性谱相似，但紫杉醇对胃肠癌缺少活性。本药体外试验证明活性比紫杉醇强，但临床上可致体液潴留，未被FDA批准。

    3.5　吉西他滨(gemcitabine，Gemzar)　由礼莱公司开发，1995年在瑞典、荷兰、芬兰和南非上市。它是二氟核苷类抗代谢抗癌新药，为去氧胞苷的水溶性类似物，最初开发用于抗病毒。已批准用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌，并正在研究用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、头颈癌以及白血病和淋巴瘤。在美国，FDA的肿瘤药物咨询委员会已推荐本品用于治疗晚期和转移性胰腺癌。本品的毒性是中等的，常见的不良反应有暂时中性白细胞减少症，白细胞减少，血小板减少，皮肤反应，外周水肿，贫血，厌食和疲倦。由于本品的毒性较低，作用机制是掩盖性DNA链中断，阻止DNA合成，比较新颖，因此是一个有前途的联合化疗药物。

    3.6　阿那曲唑(anastrozole，Arimidex)　由Zeneca Pharma 公司开发，1995年11月在英国上市，FDA也已批准上市。上市剂型为片剂，规格为1 mg/片，使用剂量1 mg/次，qd。它是一口服有效的高选择性芳香化酶抑制剂，抑制雌激素的形成，用于治疗绝经后妇女晚期乳腺癌，对他莫昔芬治疗失效的乳腺癌患者也具有效。本品口服吸收迅速而完全，2h达血浆峰浓度，1周内达到血浆稳态浓度的90%～95%。体内研究表明，1 mg/d的剂量可降低芳香化酶活性的 95%～97% ，抑制雌二醇的水平达80%以上，比福美斯坦(Formastane)或氨鲁米特(aminoglutethimide)的作用更强。由于本品的高度特异性作用，因而无阻断孕激素、雌激素或雄性激素作用。与氨鲁米特不同，它不妨碍肾上腺类固醇的产生，因而对皮质醇、醛甾酮或ACTH的血浆浓度无明显影响。临床对387例用抗雌激素治疗失败的晚期乳腺癌绝经后妇女研究表明，本品与常规的甲地孕酮醋酸酯 (megestrol acetate)的疗效相同，但无体重增加的不良反应，耐受性良好。

    3.7　比卡米特(bicalutamide，Casodex)　由Zeneca公司开发，1995年2月首先在英国上市，上市剂型为片剂，规格为50 mg/片，qd，合并黄体生成激素释放激素(LHRH)的类似物或手术来治疗晚期前列腺癌。本品为非甾体抗雄性激素，它阻断肾上腺产生的雄性激素的作用，抑制雄性激素在细胞核受体部位上的结合或吸收。临床研究表明，本品的耐受性良好，和LHRH类似物配合治疗的失败的可能性低于氟他米特(flutamide)与LHRH类似物的联合治疗，腹泻发生率低于氟他米特。但在1995年美国临床肿瘤学术年会上，氟他米特的开发公司Schering-Plough公司在一项对比性研究报告中称两者在主要指标上无显著性差异。由于前列腺癌是一种常见的老年性疾病，在美国其发病率在男性癌症中位居第二位，并且发病率还在上升，因而开发治疗此病的有效药物很有必要。

    3.8　来普隆(leuprolide，Leuplin,Tap-144SR)　由日本武田药品工业公司开发，1992年在日本上市，上市剂型为注射剂，1次/月，可阻止雄激素释放，用于治疗前列腺癌。1994年它又获准用于治疗子宫内膜异位和青春期早熟，用于治疗乳腺癌和子宫纤维瘤的适应证正在审批。其维持3个月的一种缓释注射剂正在欧洲和美国进行Ⅲ期临床试验。

    3.9　盐酸吡柔比星(pirarubicin hydrochloride，Theraubicin)　由日本明治制果公司开发，1988年首先在日本上市，剂型为注射剂，规格为10和20 mg/支。本品能迅速进入癌细胞，通过抑制核酸的合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞周期，从而杀灭癌细胞，耐阿霉素的细胞也易吸收本品保持高浓度。临床研究表明，本品对头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、急性白血病和尿路上皮癌的有效率分别为18.8%，21.4%，26.8%，24.2% ，15.2%和24.3%。

    3.10　盐酸佐柔比星(zorubicin hyrochloride，Rubidazon)　由Rhone-Poulenc Rorer 公司开发，1986年上市，上市剂型为注射剂，52.8 mg/瓶。本品的疗效和阿霉素相似，心脏不良反应较柔红霉素为低，其他不良反应相似。本品适应证为淋巴细胞白血病和急性单核细胞白血病。

    3.11　伊达比星(idarubicin，Zavedos,Idamycin)　由意大利Farmitalia Carlo Erba公司开发，1990年在英国上市，上市剂型为注射用粉针，规格为5及10 mg/支。本品的亲脂性好，细胞吸收率高，细胞毒性为柔红霉素的10倍，对培养的人癌细胞的作用比柔红霉素和阿霉素强。本品的抗肿瘤剂量与心脏毒性之比大于柔红霉素和阿霉素。临床研究表明，本品和阿糖胞苷合用治疗记性白骨髓性白血病，患者的生存率高于柔红霉素合并阿糖胞苷治疗。

    3.12　比生群(bisantrene，Zantrene)　由美国氰胺公司开发，1991年首先在美国上市，上市剂型为注射剂，规格为250及500 mg/支。本品为蒽环类细胞生长抑制剂，对乳腺癌、非小细胞肺癌、骨髓瘤、淋巴瘤、膀胱瘤有效，可完全缓解非淋巴细胞白血病。

    3.13　长春瑞滨(vinorelbine，Navelbine)　由Pierre Fabre公司开发，1989年首先在法国上市，是一种半合成的长春花属生物碱，其9环变为8环，上市剂型为静脉注射剂，规格为 10 mg/10 ml。本品为广谱抗肿瘤药，它对有丝分裂微小管的作用和长春花碱、长春新碱相似，但对神经轴索微小管的作用较长春新碱和长春花碱弱，因而其抗肿瘤作用强，而与轴索微小管改变有关的神经毒性较低。在治疗非小细胞肺癌方面，本品的疗效与其他长春花生物碱及常用药物如异环磷酰胺、顺氯氨铂、丝裂霉素C、阿霉素、足叶乙甙相似或较优。另外，本品对顽固性晚期卵巢癌、晚期乳腺癌的疗效较好。临床总评价认为，本品的抗肿瘤活性与蒽环类抗癌药相似，较其他细胞毒药物为优。本品静滴，1次/周，20～30 mg/m2。

    3.14　醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate，Zoladex)　由ICI公司开发，1987年在法国获准上市，为合成的LHRH的类似药物，能促进性腺激素的释放，作用较人体分泌的LHRH强50～100倍。长期服用本品可使前列腺癌患者避免手术，达到类似手术的效果。本品间隔28d腹部皮下注射1次，治疗适于内分泌疗法的晚期前列腺癌。

    3.15　米替福新(miltefosine，Miltex )　由Astra公司开发，1993年首先在德国上市，开发剂型有外用液剂和膏剂。本品为一具有新作用机制的抗癌药物，结构类似于细胞的磷脂结构。它可能是通过进入癌细胞膜阻断细胞信号的传递抑制蛋白激酶(CPRCC)而阻止癌细胞的生长，从而达到抗癌的目的，用于治疗常规治疗难以奏效的乳腺癌。