方剂的复杂性与中药新药开发

　　2.4　安全性与等效性临床评价

　　作为从方剂出发研制的中药新药，制剂改造后，其成分（组分）必然和母方有所区别，在制剂质量达到稳定可控，动物急、慢性毒理实验证实其安全性后，还需要回到临床进一步考察成分（组分）差异所导致新药有效性、安全性的变化，并通过临床安全性评价与等效性评价研究，考察新药的开发价值。新药至少应与母方等效或优于母方疗效并且安全。

　　等效性与安全性临床评价时需注意：①人体是有机的整体，方剂治疗疾病是以整体对人体系统进行干预，只考察部分器官系统的指标变化作为方剂（新药）疗效评价的指标，往往难以反映方剂的整体疗效，因此等效性评价需要能反映整体疗效的指标如证候指标、事件终点指标等；②重点研究“输入参量”（试验新药）与“输出参量”（临床疗效与不良反应）2 个关键环节，在不打开黑箱的前提下研究中药新药的临床疗效；③重视临床研究的医理设计，使试验方案与研究所选的观察指标科学合理、切实可行，能从整体反映新药与母方的等效性关系，以及新药的安全性；④注重临床研究的统计学设计，保证有足够的样本，并严格按照GCP的原则进行。

　　2．5　中药新药的作用原理研究

　　经过临床等效性试验与安全性再评价后，如果被证明是安全、等（有）效或高效，则可进行一定的药效学研究，以阐述其作用机理。既提高中药新药技术含量，也可促进中药新药走向世界。但是对中药药效学实验研究不能套用西药开发研究的技术标准，而是要结合当前现实技术条件与中药新药临床研究结果进行。

　　进行药效学实验性研究中需注意：①以临床研究结果作为选取实验性药效学研究观察指标的线索，通过合理的医理设计，选择适当的指标来研究新药药效学；③重视收集药物进入机体后全过程中相关系统、器官与组织有关指标参数的变化，既要考察药效，又要研究毒性，实质也就是全面研究方剂行为；③重点抓住“输入”与“输出”参量，在不打开黑箱的前提下，确定方剂的药理作用，尽可能建立方剂成分（组分）与效应的联系；④按先整体模型、后器官组织模型顺序进行实验研究；给药方式应与临床用药相似，进行细胞、分子水平的药效学研究时，所用成分（组分）应是在整体用药时可到达细胞与分子部位，否则药效研究成果就难以科学阐释机理，并推论到临床，指导用药。

　　3　关于中药新药开发模式

　　中药新药应达到安全有效，质量可控，携带方便，作用（适应证）明确，机理大致清楚。中药新药来源于方剂，方剂具有复杂系统的复杂性、整体性、非加和性、自稳定、自组织等特征，因此方剂作为研究对象是非线性的，源于方剂的中药新药研究，似应吸收复杂性科学-非线性科学研究成果，改变西药开发模式中不适合于中药新药开发的思维方式，从整体出发，以临床为基础，将其他领域中复杂体系研究的成功经验与方法技术应用于中药新药的开发，从而提升中药新药开发的水平，提高新药临床疗效与科技含量。

　　以西药开发模式进行中药新药开发，强调动物实验研究的先导性作用，单体化合物与复杂体系的区别常易被忽略，并过分倚重动物实验药理学研究成果，从而影响到对新药母方的先期临床疗效评价，及新药与母方临床疗效差异的比较，新药开发有一定的盲目性，也不能克服实验动物模型疗效与临床疗效存在的差异，导致新药动物实验有效、临床疗效有限的两难局面；此外，新药成分的取舍缺乏有力的科学依据，导致可能必要药物成分（组分）的丢失；不以人体临床试验结果为线索的药效与作用机理研究，也有一定的盲目性，有可能导致新药发挥作用的关键环节与机理被忽略。

　　整体观、辨证论治是中医的特色与精华，我们认为中药新药开发要在中医理论指导下，从整体入手，以有效方剂为出发点，突出安全有效、稳定可控这一目标，重视安全性与疗效的临床评价，动物实验与临床人体研究相互补充，突出临床研究在新药开发过程中的作用，充分考虑方剂的复杂性，运用复杂性科学的指导思想与研究方法，减少药物成分（组分）取舍与调整的盲目性，有利于在制剂过程中客观科学地保留必要成分（组分），又改善新药的外观；重视临床评价，使中药新药的疗效更为可靠，减少盲目开发；重视药物安全性评价，新药的安全较有保证，并避免不良反应的滞后发现；以人体临床研究结果为药效学实验研究指标体系的线索，使新药作用机理研究中观察指标的选择更趋于合理。