方剂的复杂性与中药新药开发

　2　关于中药新药开发相关问题

　　根据复杂系统的特点与新药开发的目标，中药新药开发可分为方剂遴选与临床疗效评价、处方改造与制剂研究、物质基础研究与质量控制、安全性与等效性评价、方剂的作用原理五个环节，最后形成新药获得管理部门批准上市。

　　2.1　方剂遴选与疗效临床评价

　　有效方剂是中药新药开发的源头，方剂疗效的系统、科学考察为中药新药开发能否成功的关键步骤。虽然中医方剂的疗效已为几千年临床所证实，有大量的人体试验为依据，但尚待临床研究数据证实其疗效。在方剂遴选阶段还要解决方证有限化与疗效客观再评价问题。

　　2．1．1　方剂适应证“有限化”与方剂加减

　　新药适应证应是有限的，明确而有限的适应证，既有利于避免治疗目的以外的作用发生，集中方药力量以提高疗效，也能减少方剂中药物的种类，便于质量控制。适应证的有限化本质是要使方证更加明确。方剂加减后各药将发生重新整合，更好地针对目标明确的有限适应证，提高临床疗效，对方剂进行必要的加减是实现有限适应证、增强方证针对性，提高临床疗效的有效途径。

　　由于方剂具有复杂系统的特征，加减变化在一定的限度内时方剂行为能保持相对稳定，超过该限度将形成新方，因此方剂的加减应按照复杂系统的研究方法进行，充分利用专家的丰富临床经验及历史文献有关知识，以中医药理论为依据、并借助IT技术进行运算处理，找出最佳加减方案，获得安全有效的中药新药的饮片配方。

　　2.1.2　方剂有限适应证临床疗效的科学评价

　　传统方剂或中成药的二次开发，科学验证临床疗效是关键环节，临床有效、适应证明确的方剂才有可能成功开发出符合时代需要的中药新药。因此需要从整体上、在临床环境中对待开发方剂的临床疗效进行科学、规范、客观的评价，作为后续临床与基础研究的导向，方剂的临床研究也是评价方剂安全性的重要环节。

　　方剂临床疗效评价研究中应注意：①病证结合，以增加适应证的确定性，如以某方治疗气虚证，可能会无所适从，如果对其方证做出限制，用于治疗恶性肿瘤的肺气虚证，则方便于临床病例选择，客观评价疗效；②选用验证力度强的临床试验方案，遵循随机、盲法、对照临床三原则，并符合伦理要求；③评价指标应客观可靠，既有整体指标、又有局部指标，选择恰当的事件或终点指标，能更好地反映方剂的疗效，切忌盲目求新求奇；④采用与传统相似或相同的给药途径与剂型。

　　2．2　处方改造与制剂研究

　　为保持母方的应有疗效，减少服用量，改变粗大黑的形象，开发出符合时代需要的新型中药，要精心进行成分（组分）取舍，使经过成分（组分）调整的新药仍能保持母方的整体行为（疗效）相对稳定甚至有所提高，同时又达到减小剂量、改善外观、减毒的目的；此外为提高方剂针对特定方证的临床疗效．应综合考虑药理实验和临床研究结果，有针对性地对成分（组分）做出调整，使方剂中成分（组分）通过重新整合，某些方面的作用得到加强，而其他方面则弱化。如在精制血府逐瘀胶囊与血府逐瘀原方胶囊治疗冠心病心绞痛的研究中发现，精制方优于原方，但在治疗其他血瘀证方面的疗效可能不如原方。保留成分应与传统加工（如水煎剂、丸剂）制剂的成分群为进行比较，不能以原植物中成分（组分）含量的大小作为成分主次的唯一决定依据，重视微量成分（组分）或色谱图上小峰或微小峰所代表的成分（组分）的意义。

　　2.3　物质基础研究与质量控制

　　中药新药的质量控制要以物质基础研究为前提。方剂物质基础研究需从方剂的整体出发，通过现有的色谱与质谱等技术，引进信号叠加、滤波、数字减影（DSA）等信息处理的思路，运用人工智能（AI）等技术，研究由不同产地、不同采集时间、但按照传统应用有效的加工方法制备的药物（方剂）的整体物质色谱图与质谱图特征，以此构成标准图谱，对为适应工业化生产需要进行的工艺变化进行色谱图与质谱图的比较，确定制剂工艺的合理性。选取特征峰进行化学分离与鉴定，以此为标识，结合图谱进行质量控制，可以剔除干扰信息，最大限度的保留有用信息，缩小研究范围，既对制剂进行改造，也为质量控制提供指标。在进行质量控制研究时，既要关注主要峰的面积与保留时间等指标，也要考虑到微小峰的保留时间、峰面积等指标。