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⑦滴滴涕(dichloro-diphenyl-trichloro-ethane,DDT):均可使自然流产与低体重儿的发生率增加。
流产的病因归纳如图1。
(二)发病机制
在正常情况下,各种带负电荷的磷脂位于细胞膜脂质双层的内层,不被免疫系统识别;一旦暴露于机体免疫系统,即可产生各种抗磷脂抗体。抗磷脂抗体不仅是一种强烈的凝血活性物质,激活血小板和促进凝血,导致血小板聚集,血栓形成;同时可直接造成血管内皮细胞损伤,加剧血栓形成,使胎盘循环发生局部血栓栓塞,胎盘梗死,胎死宫内,导致流产。近来的研究还发现,抗磷脂抗体可能直接与滋养细胞结合,从而抑制滋养细胞功能,影响胎盘着床过程。
目前已知在这一免疫调节过程中,滋养细胞HLA-G抗原表达可能起着十分重要的作用。另外,在正常妊娠的母体血清中,存在一种或几种能够抑制免疫识别和免疫反应的封闭因子(blocking factors),也称封闭抗体(blocking antibody),以及免疫抑制因子,而习惯性流产患者体内则缺乏这些因子,因此,使得胚胎遭受母体的免疫打击而排斥。
1.封闭因子 封闭因子是一组IgG型抗配偶淋巴细胞毒抗体。一般认为,封闭因子既可直接作用于母体淋巴细胞,又可与滋养细胞表面特异性抗原结合,从而阻断母儿之间的免疫识别和免疫反应,封闭母体淋巴细胞对滋养细胞的细胞毒作用。还有认为封闭因子可能是一种抗独特型抗体,直接针对T淋巴细胞或B淋巴细胞表面特异性抗原受体(BCR/TCR),从而防止母体淋巴细胞与胚胎靶细胞起反应。在体外,封闭因子可以抑制混合淋巴细胞反应(MLR)。
2.HLA抗原 几十年来,同种免疫型习惯性流产与HLA抗原相容性的关系一直存有争议。近年来的观察发现,HLA-G抗原在习惯性流产的发病中可能具有重要作用。另外,在习惯性流产的易感基因或单体上的研究上也取得了一定的进展。
HLA-G:早在20世纪70年代,就有学者提出习惯性流产可能与夫妇HLA抗原的相容性有关。认为,在正常妊娠过程中夫妇或母儿间HLA抗原是不相容的,胚胎所带的父源性HLA抗原可以刺激母体免疫系统,产生封闭因子。对HLA抗原相容性的研究主要涉及HLA-Ⅰ类抗原分子的A、B位点以及HLA-Ⅱ类抗原分子的DR、DQ位点。然而,经过20余年的研究,目前尚难定论HLA抗原相容和习惯性流产的确切关系。近年来,随着分子生物学检测水平的提高,人们更多地发现,习惯性流产患者夫妇或母儿间不一定存在HLA相容性增大的现象。但是,发现HLA-G抗原的表达可能参与习惯性流产的发病。
一般认为滋养细胞本身并不表达经典的HLA-Ⅰ类抗原分子。近年来,多数学者已证明滋养细胞可以表达一类非经典的HLA-Ⅰ抗原,该抗原能与W6/32和β2m抗体特异性结合,其分子量较低。这种HLA-Ⅰ类抗原现已命名为HLA-G抗原。实验观察到滋养细胞表达HLA-G的水平是随着妊娠的进程而逐渐下降的,说明HLA-G基因的表达是受胚外组织调控的。目前认为,滋养细胞表达HLA-G抗原的主要作用是调节子宫胎盘局部的免疫反应。HLA-G能够引起抑制性免疫反应,这种反应对胎儿具有保护性作用,能够抑制母体免疫系统对胎儿胎盘的攻击。虽然已有学者提出,习惯性流产可能与滋养细胞HLA-G表达异常有关;但是,其确切机制尚不清楚,有待进一步研究。
1.症状
(1)停经:流产患者多数有明显的停经史,根据停经时间的长短可将流产分为早期流产和晚期流产。
(2)阴道流血:在妊娠3个月内流产者,绒毛和蜕膜分离,血窦开放,故早期流产者均有阴道流血,而且出血量往往较多。晚期流产者,胎盘已形成,流产过程与早产相似,胎盘继胎儿分娩后排出,一般出血量不多。
(3)腹痛:早期流产开始阴道流血后宫腔内存有血液,特别是血块,刺激子宫收缩,呈持续性下腹痛。晚期流产则先有阵发性的子宫收缩,然后胎儿胎盘排出,故在阴道流血前即有腹痛。
2.临床分型 根据临床发展过程不同,临床可以分为7种类型。见表1。
(1)先兆流产(threatened abortion):是指妊娠物尚留宫腔内,但出现流产的临床症状,常见于早期妊娠,阴道出血不多,呈鲜红色,若积于阴道较久,则呈褐色,多表现为点滴状,可持续数天或几周。腹痛症状可有可无,程度较轻,经安胎处理可继续妊娠。妇科检查:宫口闭合,羊膜囊未破,子宫体大小与停经月份相符。值得指出,有先兆流产史的孕妇常常与不良围生结局有关,如早产、低体重儿、围生儿死亡等。
(2)难免流产(inevitable abortion):是先兆流产的继续,妊娠难以持续,有流产的临床过程,阴道出血时间较长,出血量较多,而且有血块排出,阵发性下腹痛,或有羊水流出。妇科检查:宫口开大,羊膜囊突出或已破裂,见有胚胎组织阻塞于宫颈管中,甚至露见于宫颈外口。
(3)不全流产(incomplete abortion):流产时胎儿及部分胎盘组织排出,部分胎盘或整个胎盘仍留置在宫腔内,称为不全流产。妊娠8周前发生流产,胎儿胎盘成分多能同时排出;妊娠8~12周时,胎盘结构已形成并密切连接于子宫蜕膜,流产物不易从子宫壁完全剥离,往往发生不全流产。由于宫腔内有胚胎组织残留,子宫不能很好地收缩,以致阴道出血较多,时间较长,易引起宫内感染。妇科检查:宫口已扩张,不断有血性物外溢,有时可见胚胎组织堵塞于宫颈口或有部分胚胎组织排出于阴道内。子宫小于正常妊娠天数。
(4)完全流产(complete abortion):经过先兆流产和难免流产的过程,胎儿胎盘组织短时间内完全排出,阴道出血和腹痛停止,常常发生于妊娠8周以前。妇科检查:宫颈口关闭,子宫接近正常大小。
(5)过期流产(missed abortion):又称稽留流产,系指胚胎死亡2个月以上未自然排出的流产。过期流产发生的确切原因尚不清楚,可能与雌、孕激素水平及子宫敏感性有关;另外,与先兆流产过于积极保胎也有一定关系,有时胚胎实际上已死亡,却还使用黄体酮等保胎药物,抑制子宫收缩,以致胚胎稽留。
(6)习惯性流产(habitual abortion):连续3次或3次以上的自然流产称为习惯性流产,也有人将连续2次或2次以上者称为复发性自然流产(recurrent spontaneous abortion)。发生率约占总妊娠数的1%,占自然流产数的15%。近年来,对习惯性流产的研究较多,主要集中在两个方面,一是对习惯性流产的免疫发病机制和免疫防治的研究,二是对宫颈功能不全的诊断和治疗。