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(1)细菌感染:布鲁菌属(Brucella)和弧菌属(campylobacter)感染可导致动物(牛、猪、羊等)流产,但在人类还不肯定。有人认为李司忒菌(Listeria monocytogens)与相关性流产有一定的关系,但缺乏确切的证据。
(2)沙眼衣原体(chlamydia trachomatis):文献报道,妊娠期沙眼衣原体感染率为3%~30%,但是否直接导致流产尚无定论。
(3)支原体:流产患者宫颈及流产物中支原体的阳性率均较高,血清学上也支持人支原体(mycoplasma hominis)和解脲支原体(ureaplasma urealyticlum)与流产有关。
(4)弓形虫(toxoplasma):弓形虫感染引起的流产是散发的,与习惯性流产的关系尚未完全证明。
(5)病毒感染:巨细胞病毒(cytomegalovirus)经胎盘可累及胎儿,引起心血管系统和神经系统畸形,致死或流产。妊娠前半期单纯疱疹(herpes simplex)感染流产发生率可高达70%,即使不发生流产,也易累及胎儿、新生儿。妊娠初期风疹病毒(rubella virus)感染者流产的发生率较高。人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染与流产密切相关,Temmerman等报道,HIV-1抗体阳性是流产的独立相关因素。
5.免疫因素 免疫因素引起的流产特别是复发性流产、习惯性流产可分为2种,即自身免疫型和同种免疫型。自身免疫型通常可从患者体内检出各种自身抗体,主要是抗磷脂抗体。同种免疫型患者经病因筛查,排除常见的病因,故又称不明原因性习惯性流产;此类主要与妊娠期生理防护性免疫反应不良,免疫抑制因子或封闭因子不足有关,最终胚胎遭受免疫损伤,导致流产。
(1)自身免疫型:自身免疫型习惯性流产主要与患者体内抗磷脂抗体(antiphospholipide antibody)有关,部分患者同时可伴有血小板减少症和血栓栓塞现象,这类病人可称为早期抗磷脂抗体综合征(antiphospholipide antibody syndrome)。另外,自身免疫型习惯性流产还与其他自身抗体有关。
抗磷脂抗体的成分:抗磷脂抗体是一种自身免疫性抗体,其中包括狼疮抗凝因子(LAC)、抗心磷脂抗体(ACL)、抗磷脂酰丝氨酸抗体(APSA)、抗磷脂酰肌醇抗体(APIA)、抗磷脂乙醇胺抗体(APEA)及抗磷脂酸抗体(APAA)等。在多种自身免疫病中可以同时检出几种抗体;其中以抗心磷脂抗体和狼疮抗凝因子最具代表性和临床意义。抗心磷脂抗体有3种类型:IgG,IgA,IgM;其中以IgG最具临床意义。
(2)同种免疫型:现代生殖免疫学认为,妊娠是成功的半同种移植过程,孕妇由于自身免疫系统产生一系列的适应性变化,从而对宫内胚胎移植物表现出免疫耐受,而不发生排斥反应,使妊娠得以继续。
易感基因或单体:近年来,有学者认为习惯性流产患者可能存在易感基因或单体。根据遗传学理论推断,人类基因组中存在临床的易感基因或单体;而且,这种易感基因或单体可能存在于HLA复合体内或与其紧密连锁的其他基因,含有流产易感基因或单体的母体对胚胎抗原呈低反应状态,不能刺激母体免疫系统产生封闭因子。各国学者报道的易感基因或单体存在的位点或部位有所差异,这可能与HLA的种族特异性有关。
(3)子宫局部免疫:目前研究表明,正常妊娠时子宫蜕膜局部出现明显的适应性反应,NK细胞亚群发生表型转换,即从CD56 CD16-型(杀伤型)为主转换成CD56 CD16 型(分泌型)为主,分泌型NK细胞可以分泌一些细胞因子,如TGF-β等,这些细胞因子对子宫局部的免疫调节,起着免疫营养或免疫抑制作用。我们研究发现,习惯性流产患者子宫局部生理性免疫反应不足,NK细胞仍然以杀伤型为主,这可能直接与该病发病有关。
6.其他
(1)慢性消耗性疾病:结核和恶性肿瘤常导致早期流产,并威胁孕妇的生命。高热可导致子宫收缩;贫血和心脏病可引起胎儿胎盘单位缺氧;慢性肾炎、高血压可使胎盘发生梗死。
(2)营养不良:严重营养不良直接可导致流产。现在更强调各种营养素的平衡,如维生素E缺乏也可造成流产。
(3)精神、心理因素:焦虑、紧张、恐吓等严重精神刺激均可导致流产。近来还发现,噪声和振动对人类生殖也有一定的影响。
(4)吸烟、饮酒:近年来育龄妇女吸烟、饮酒,甚至吸毒的人数有所增加;这些因素都是流产的高危因素。孕期过多饮用咖啡也增加流产的危险性。尚无确切的依据证明使用避孕药物与流产有关,然而,有报道宫内节育器避孕失败者,感染性流产发生率有所升高。
(5)环境毒性物质:
①汞:汞可以以金属汞、无机汞和有机汞化合物的形式存在。汞的致畸作用在动物实验中已经得到证实,畸形表现为发育不良及眼睛缺陷,此外还可以表现为唇腭裂、肋骨融合和颌面畸形。对职业接触汞的人群调查发现,其自然流产、死产和先天性缺陷的发生率较对照组高1倍。汞致畸和导致流产的机制可能与损伤遗传物质有关,汞可与核蛋白结合引起染色体改变,还可以使细胞内的自由基增多导致DNA分子损伤,亦可引起细胞纺锤体的损害而影响细胞的正常分裂。
②镉:镉对子代的发育有明显的不利影响。妊娠期动物接触镉,可引起胚胎吸收、死亡和各种畸形,畸形发生率最高的部位为颅脑、四肢和骨骼。镉对胚胎的毒性作用机制与镉抑制细胞生长和分裂有关,主要是抑制DNA和蛋白质的合成,它可以阻断胸腺嘧啶核苷掺入。DNA中,减少DNA的合成,可能是抑制了胸腺嘧啶核苷激活酶活性的结果。
③铅:铅可通过胎盘影响胎儿。大量动物实验表明,铅可使实验动物的胎仔发生畸形,主要为神经系统缺陷。铅对人类的致畸作用也很明显,孕妇接触过量的铅,可引起胎儿流产和死亡,亦可导致子代出生缺陷发生率的升高。铅的致畸机制可能与以下作用有关:对生殖细胞DNA和染色体的损伤作用;损伤细胞的纺锤体,影响细胞的有丝分裂;进入线粒体影响三羧酸循环;铅引起子宫肌肉的兴奋,导致流产。
④砷:动物实验表明,缺砷可影响动物的生长及生殖,高浓度的砷有致畸作用,畸胎的种类有中枢神经缺陷、眼睛缺陷、唇腭裂椎体融合等。无机砷化物可使母乳含砷量增高,亦可通过胎盘引起胎儿畸形及流产。其致畸及引起流产的机制是干扰了脏层卵黄囊的发育。
⑤氯丁二烯:致胚胎死亡。
⑥乙烯基氯:导致流产与畸形发生率增加。