采用任何抗病毒长期治疗都会产生对病毒耐药突变、失效和组织学与生化反弹的关注。如前所述,随着ymdd突变的发生,已经确认4年的拉米夫定耐药达70%;现在报告治疗5年阿德福韦耐药为29%。有一位研究人员报告了采用恩替卡韦治疗的3年耐药数据。在恩替卡韦治疗期间,对所有可测出hbvdna(>300拷贝/毫升)的患者和发生病毒反弹>1倍对数的患者,都进行有关恩替卡韦耐药的基因型突变分析。研究者报告,在接受核苷类似物的初治患者,3年中每年恩替卡韦的耐药低于1%。累计起来,在恩替卡韦治疗的1、2、3年,治疗前基线拉米夫定耐药患者的恩替卡韦的基因型突变率为6%、14%和29%。因此,恩替卡韦在核苷类似物初治患者中具有极好的3年耐药特征,治疗时每年耐药率<1%。而原先拉米夫定耐药的患者发生恩替卡韦耐药的风险较高。
■替比夫定临床效果优于拉米夫定
替比夫定是fda最近批准用于慢性hbv感染患者的治疗药物,属于能抑制hbv聚合酶的核苷类似物。在这次会议期间,研究人员介绍了一项比较替比夫定与拉米夫定治疗慢性乙肝的ⅲ期试验(globe)的两年结果。1367例患者随机接受替比夫定600毫克口服,每天一次或者拉米夫定100毫克每天一次的治疗,按惯例的纳入标准(alt大于正常值上限的1.3~10倍;hbvdna大于6倍对数拷贝/毫升;代偿性肝病)收治患者。研究结果表明,在治疗104周时,hbeag阴性的慢性乙肝患者在hbvdna抑制方面,替比夫定疗效优于拉米夫定(hbvdna不能测出分别为82%与57%);在hbeag阳性队列中,在hbvdna抑制到不能测出水平和血清alt正常方面,替比夫定也比拉米夫定更有效;104周时,替比夫定组患者的血清转阴率达30%,拉米夫定组为25%;接受两种药物治疗的患者,hbeag阴性的替比夫定组耐药发生率为8.1%,hbeag阳性组为21%。有趣的是研究发现,在24周时达到迅速病毒抑制患者的替比夫定耐药率较低,hbeag阴性队列为2%,hbeag阳性队列为4%。
研究证明,替比夫定在治疗的大多数临床终点疗效方面优于拉米夫定。由于耐药引起的病毒学突破,替比夫定治疗患者在统计学数据低于拉米夫定治疗的患者,根据24周的早期病毒应答情况,可在某种程度上预测耐药的可能性。此外,替比夫定在24周和52周的病毒抑制上要优于阿德福韦,虽然hbeag血清转阴和alt正常率没有明显差异。
■聚乙二醇化干扰素不宜与它药联用
聚乙二醇化干扰素适用于治疗慢性乙肝,但是由于费用和相关的副作用问题,没有口服的抗病毒药物应用广泛。不过,对于某些患者来说,有限的疗程和不用担心病毒耐药仍然使得干扰素治疗成为一种可行的治疗选择。
有研究者报告了一项hbeag阴性慢性乙肝患者的大型试验,他们原先采用聚乙二醇化干扰素与(或未与)拉米夫定联合及拉米夫定单用治疗共48周。原先已报告治疗最初48周的数据显示,聚乙二醇化干扰素加拉米夫定联合与聚乙二醇化干扰素单用相比没有额外的疗效。目前的研究评价聚乙二醇化干扰素与(或不与)拉米夫定治疗的应答持续时间可至治疗后两年。他们发现,在聚乙二醇化干扰素单一治疗组中,治疗后24个月,28%的患者能够维持hbvdna水平小于10,000拷贝/毫升,32%的患者能够维持正常的alt水平。研究数据还证实,在聚乙二醇化干扰素添加拉米夫定并不能提供任何的病毒学或生化持续应答疗效。
hbeag阴性慢性乙肝患者代表更难以治疗,因为它在治疗后有很高的复发率。采用干扰素治疗1年的免疫调节在28%的患者中有肯定的效果,即使在治疗之后的24个月里。