披露乙肝病毒“克隆”之谜

人类从发现乙肝病毒颗粒，到解开病毒复制之迷，又到现在抑制病毒DNA聚合酶药物的发现，一步一步地前进。相信不久，斩草除根的药物、对抗“冬眠期”病毒的药物将会出现，人类终究会战胜乙肝病毒的一顽敌。 　　乙肝病毒复制也有“冬眠”的时候。当感染机体的乙肝病毒处于e抗原阴性、e抗体阳性的“小三阳”状态时，就是乙肝病毒复制的冬眠期。这时，乙肝病毒几乎无复制，它的野草根cccDNA深深地隐藏在肝细胞核内处于休眠状态。但这种状态的病毒还可能“复活”，可能由于某种因素诱发其重新转变为e抗原阳性的病毒复制状态。在乙肝病毒的冬眠期，病人的病情相对平稳，传染性也很小，但目前所有的抗病毒药物也对藏在细胞深处的休眠病毒基因也奈何不得。因此，在这一时期使用何种抗病毒药物都是徒劳的。
　　有人把cccDNA比做乙肝病毒复制的“种子”，我却认为把它比做“野草根”更为适合。俗话说：“拔草容易，除根难”，这种cccDNA是乙肝病毒复制中重要的中间产物，一旦它在肝细胞核内形成，就具有了高度的稳定性，可长期存在于肝细胞内，不但起着刚才所说的“模板”作用，而且还像深深扎根在泥土里野草一样很难完全清除。不论用什么抗病毒药物，不论胞浆内的DNA受到多大的抑制，也不论用药的时间有多久，均很难清除这种cccDNA。只要肝细胞内有很少量的cccDNA，当停药后，核内的cccDNA又可再次成为病毒复制的"模型"，继续复制乙肝病毒的DNA。这样就造成了一些抗病毒药物停药后的“反跳现象”。
　　乙肝病毒复制的“原始模板”是cccDNA。这种原始模板是怎样形成的呢?乙肝病毒的基因组(DNA)是由两条螺旋的DNA链围成的一个环形结构。其中一条较长负链已经形成完整的环状;另一条长度较短的正链，呈半环状。在感染肝细胞之后，这条半环状的DNA链要以负链为模板，在催化剂──乙肝病毒DNA聚合酶的作用下延长，最终形成完整的环状。这时的乙肝病毒基因组就形成了一个完全环状的双股DNA。我们把这种DNA称做共价闭合环状DNA(即cccDNA)，似乎可以把它看作是病毒复制的原始模板。模板形成后，按照模板的形状复制新的病毒基因就很容易了。病毒基因会以其中的一条cccDNA为模板，利用肝细胞基因中的酶和DNA聚合酶的"催化"，一段基因又一段基因地复制，形成负链、正链。最后再装配到一起形成新的乙肝病毒DNA颗粒。
　　乙肝病毒复制的“催化剂”叫做乙肝病毒DNA聚合酶(HBV DNA-P)。这种酶存在于乙肝病毒的内核，与乙肝病毒的核心抗原(HBcAg)、e抗原(HBeAg)和病毒基因(DNA)共同构成乙肝病毒的核心。它的作用就是"催化"乙肝病毒基因按照一定的模板复制出DNA链。没有这种聚合酶的作用，乙肝病毒的复制就会停止。因此，抑制乙肝病毒DNA聚合酶的药物，即可直接抑制乙肝病毒的复制。
　　在医学上，病毒的繁殖被称之为“复制”，这是因为它不像细胞和寄生虫那样通过细胞核分裂等方式繁殖，而是像我们铸造机器零件一样，按照一定的模具复制出来的。在复制的过程中，有两个很重要的因素：一个是催化剂，另一个是模板。没有这两个因素，乙肝病毒就不能复制。