血友病的基因突变与谱系

    血友病的研究使人类遗传学在理论和实践两个方面均取得重大进展。1935年，Haldane证实归因于男性患者生育血友病患儿的几率降低，血友病基因可以丢失，但突变可以产生新的血友病基因。血友病是一种与X种染色体有关的隐性遗传病，通过两者之间的平衡在人群中延续。该结果归因于等位基因的异源性，它可以解释疾病的严重性为什么会发生变化、病人为什么经常是散发的以及突变为什么通常不同并与每一个家庭的来源无关。现代西方家庭成员较少，从而使得血友病在几代人中发生的突变不易检测，并人为提高了散发病人的比例。
    1952年，研究人员发现了基因位点的异源性。凝血因子Ⅷ的缺失被称为血友病A，因子Ⅸ的缺失称为血友病B。对病人进行体内缺失的特异基因产物治疗，这些产物均由血友病中心提供。英国血友病病人的平均预期寿命基本接近总人群的平均预期寿命。然而，不幸的是，用于治疗的血制品后来被证实有传播病毒的危险，例如HIV-1和肝炎病毒，目前一种令人忧心的情况是有可能传播导致牛海绵状脑病的朊病毒。研究人员应从中汲取教训，新疗法应该更先进并含有详细的危险性评估。
    由于抗治疗性促凝因子的免疫反应，使一部分血友病A和血友病B病人难以治疗。这种被称作抑制因子形成反应的出现在极大程度上受病人基因缺陷的影响。因为大基因片段缺失或突变可造成强易感性，推测是因为它们阻止病人细胞合成免疫识别因子Ⅸ蛋白。因此，病人体内缺失的正常基因产物对其免疫系统似乎是外源性物质。直接或间接替代治疗将导致病人产生不利的免疫反应，因为这些病人无法对治疗药物产生免疫耐受。需要研究如何防止或克服这种反应。
    血友病病人的亲属通常担心染患这种疾病，尽管血友病易于控制，但治疗常常会产生副反应。因此需要进行遗传筛选，通常包括常见的遗传学咨询、携带者诊断和少见的产前诊断。患者的姐妹或远房女性亲属通常需要进行携带者检测，但表面上需要弄清偶发病人的母亲是否为携带者以及其他子女是否患有血友病。对血友病的忧虑应视个人环境而定，包括家庭成员疾病的严重性，一些病人仅在有大伤口的情况下才流血不止，而另一些则频繁且自发出血。血友病B病人表型和基因缺陷间有良好的相关性，所以有关基因缺陷的信息具有诊断价值。迄今为止，研究人员已经记录了750种不同突变造成的表现性。严重影响因子Ⅸ结构的突变可大大降低血液循环中因子Ⅸ的含量，而改变因子Ⅸ催化中心或改变其与因子Ⅷ和因子Ⅹ（是因子Ⅷ和Ⅸ形成复合物的底物）的相互作用，将使因子Ⅸ的促凝活性明显丢失。
    大多数血友病突变的大量变异和近代起源使遗传筛选过程错综复杂。诊断携带者的最佳途径是检测其家庭成员的特异基因缺陷。因此，为了对血友病B病人进行良好的筛选，一种新的策略已被推介。根据全国性可信基因突变和谱系数据库进行筛选，鉴定并记录每一个家庭中的病人或携带者的突变。这样，根据个人所属家庭，只有小部分血友病基因需要检查，所以可以迅速而准确地筛选每一个家庭成员并降低成本。现在，英国和瑞典完全使用这种策略，它代表了利用各种遗传缺陷谱系鉴定遗传性疾病的筛选模式，包括血友病A。巩固正在构建血友病A可信基因突变和谱系数据库。