扩张性心肌病的诊断和治疗研究进展

 扩张性心肌病〔dilated  cardiomyopathy,DCM〕是一种以心腔〔左心室和（或）右心室〕扩大、心肌收缩功能障碍为主要特征的原因的不明的心肌疾病，也是除冠心病和高血压以外导致心力衰竭的主要病因之一。其临床表现以进行性心力心力衰竭、心律失常、血栓栓塞  甚或猝死为基本特征，可见于病程中任何阶段，至今尚无特异性治疗方法，预后极差，5年生存率不及50％。我国南市1992年的一项调查研究发现，60岁以下人口中的年发病率  为1.3/万。近年来,其发病率在我国有逐渐增高的趋势。因此，加强对DGM发病机制和临床诊疗研究，加深对DGM在基础与临床上进展的认识，对提高DGM诊治水平很有裨益。本文拟结合国外有关文献并就我国近年来特别是近10年来有关DGM的病因、发病机制、诊断及防治方面的主要研究进展做简要概述。
    一、病因与发病机制研究   
    DGM的病因和发病机制至今尚不十分清楚，可以是特发性、家族或遗传性、病毒感染和（或）免疫性、酒精性或中毒性。但已确认一些因素在发病中起重要作用，如肠道病毒感染、免疫机制以及遗传因素等。目前认为，在DCM的众多病因和发病机制中，除主要与免疫介导（体液免疫、细胞免疫）及家族
遗传因素有关外，以病毒感染（尤其是柯萨奇B病毒）致病毒性心肌炎的转化与导致和诱发本病关系最为密切，认为病毒持续感染对心肌组织的持续损害及其诱发的免疫介导的心肌组织损伤可能是重要致病原因和机制。最近，我们在DCM患者的心肌中也检测到有多病毒感染包括肠道病毒、腺病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等，以及有肠道病毒蛋白VPI的存在。
    传统上认为特发性DCM多为散发流行，但近年来临床上发现有群聚现象，通过家系调查及超 声心动图对DCM患者亲属筛查证实，约25％～30％的DCM为家族性扩张型心肌 病，后者可表现为不同基因多种突变产生的遗传异质性、遗传方式多样性以及临床表现型的多样性。根据中国期刊全文数15个家系84例发病，家族中最大累及5代成员，并表现为多样遗传方式，说明DCM的存在有显著的遗传学基础。
    二、诊断研究
    迄今,WHO／ISFC工作组先后于1980年、1995年2次对心肌病进行定义和分类。我国也分别于1987年、1999年举行的全国心肌炎心肌病研讨会上对心肌病的定义、分类和诊断标准进行过计论和较大修订，并最终采纳1996年WHO／ISFC工作组报告。本文所关注的DCM系指特发性（原发性）扩张心肌病，不含特异性（继发性）心肌病在内。由此认为，对于DCM的诊断，我国在采纳WHO／ISFC报告的基础上于1995年重新修订的DCM诊断标准具有临床指导意义。其诊断参考标准如下：（1）临床表现为心脏扩大、心室收缩功能减低伴或不伴有充血性心力衰竭和心律失常，可发生栓塞的猝死等  并发症；（2）心脏扩大：X线检查心胸比＞0.5，超声心动图示全心扩大，尤以左心室扩大为显著，左室舒张期末内径≥2.7cm/m,心脏可呈球型 ;(3)心 室收缩功能减低:超声心动图检测室壁运动弥漫性减弱,左室射血分数小于正常 值;(4)必须排除其他特异(继发性)心肌 病和地方性心肌病(如克山病),方可做出本病的诊断。一般  认为，DCM的诊断缺乏特异性症状、体征和实验室检查，尤其DCM早期临床表现隐匿或不典型，以致临床上早期诊断困难。根据临床表现如心力衰竭的症状的体征，胸部X线、超声心动图发现心脏扩大的心室收活动普遍减弱，伴或不 伴心电图异常，并排除其他继发性心肌病而做出的。
    超声心动图（UCG）对DCM具有形态学诊断和血流动力评判意义，其在DCM的诊断和鉴别上具有重要价值，它不难排除心包疾病、瓣膜病、先心病和肺心病等。DCM在UCG可见心脏扩大尤其以左心室、左心房扩大最为常见，并伴心室收缩功能普遍受抑（减弱），收缩或舒张期心室容量增加，室壁厚度可正常、增厚或变薄，但其增厚率降低；二、三尖瓣可因心室显著扩大、瓣环扩张和乳头肌移位而发生相对性关闭不且全。重要的是UCG可以测定左心室射血分为数（LVEF）与舒张功能、肺动脉高压，也可显示心腔内附壁血栓等。张友耿等报道，年龄＞50岁，室壁局限性变薄及节段运动异常，并伴有主动脉瓣区退行性病变，有利于缺血性心肌病的诊断；而年龄较轻，心脏呈普大型，伴多瓣膜反流、右心增大、室壁弥漫性运动减弱则有利于DGM论断。侯跃双等报道，DGM左心室呈“球形”改变，心尖部心肌不变薄，收缩期可见内缩运动，室壁弥漫性运动减低，二尖瓣－室间隔间距明显增大；而缺血性心肌病则左心室呈“圆拱门形”改变，心尖圆钝变薄且搏动明显减弱，室壁节段运动及主动脉内径增宽为其特征表现，均可资两者鉴别。有条件时可与核素心脏检查结合，有助于提高诊断DGM的敏感性和特异性。DGM核素心血池显像可见心脏扩大，室壁运动减弱，整体射血分数及各节段局部射血分数均下降，心室相角程增大；心肌显像则见多节段性花斑状改变或节段性减低。在临床上，缺血性心肌病大多表现为心脏扩大及（或）慢性心力衰竭而酷似DGM，如有明确的心肌梗死史、心绞痛病史或反复发作者，鉴别诊断不难；而临床上对此鉴别困难者需作冠状动脉造影。
    近年来研究认为，检测DGM患者血清中抗心肌肽类抗体，如抗心肌线粒体ADP／ATP载体抗体、抗肌球蛋白抗体、抗β1－受体抗体、抗M 2 胆碱能受体抗体阳性，也有助于作为DGM的辅助诊断方法，并与DGM心力衰竭的严重程度相关。李玉华等应用免疫转印法检测抗ADP／ATP载体抗体诊断DGN的敏感性为83％，特异性为98％；而且 其在心功能Ⅱ、Ⅲ级患者中均为阳性，但在晚期DGM患者中抗体多为阴性，说明该抗体存在与心肌病患者心功能不全程度和病程有关。廖玉华等报道，DGM患者血清中检测抗心肌线粒体抗体和心肌线粒体ADP／ATP载体抗体的总阳性率可达77。3％，冠心病和正常人对照均为阴性，说明该抗体的检测对DGM论断有很高的特异性和敏感性，可作为DGM的重要诊断指标。最近国内学者相继报道，DGM患者血清有  抗β1与M受体的自身抗体，两者的阳性率  和抗体滴度均显著高于正常对照组；而且在DGM患者中，抗M受体抗体可导致心肌M受体与配基结合的数目与亲和力改变，冠心病患者血清中则无此作用，这可能是论断DCM的有利证据，但作为一项参考诊断指标尚有待进一步验证。也有研究发现，DCM患者心肌β－受体敏感性降低，并与血儿茶酚胺浓度和血清肌钙蛋白浓度、心力衰竭的严重程度负相关。采用ELISA法和免疫转印法检测DCM患者血清抗肌球蛋白抗体、抗肌球蛋白重链和轻链抗体发现DCM患者的阳性率  高于冠心病和正常对照者，提示该抗体的检测也有助于DCM和冠心病鉴别。
    已有研究表明，血清肌钙蛋白是论断心肌损伤的高敏感性、高特异性心肌损伤指标，DC M病程中血清cTnT或肌钙蛋白I（cTnT）、GK－MB增高常提示预后不良。cTnT可  作为DGM和病毒性心肌炎心肌损伤论断的主要方法，其敏感性分别为76.0％与85.5％，特异性高、论断窗口时间长，均优于心肌酶谱CK－MB和乳酸脱氢酶（LDH）检测。季彦等的研究结果与此类似，DCM患者血清cTnT、cTnT值均明显  高于正常人，表明对疑诊DCM患者测定血清cTnT、cTnT有助于DCM的临床论断。
    目前认为，由于DCM的民裔组织病理缺乏特异性，心内膜心肌活检（EMB）对DCM的诊断价值有限。但EMB仍具有组织形态学诊断价值，有助于与特异性（继发性）心肌病和急性或慢性心肌炎的鉴别  论断，对EMB  标本行免疫组化或分子生物学检测也有用。最近，有学者应用计算机彩色图像分析技术对41例DCM心肌活检标本的病理变化进行形态识别与分析，认为心肌细胞直径（肥大）、细胞核形态参数、胞浆疏松化、收缩带、心肌间质纤维化、心肌细胞  排列、心内膜厚度及平滑肌细胞  增生密度等批示对DCM具有重要的病理诊断价值。而且，间质纤维化越重、肌原纤维减少和稀疏化越明显，心功能指标越差，提示EMB形态学检查对DCM患者心功能评估及预测有较大意义。由于EMB的有创性，以及至今尚未找出可用于建立DCM诊断或明确其病因的免疫组化、形态结构或生物学标志，均使其应用于临床受到限制而难以推广。
     三、治疗研究 
     目前对DCM尚缺乏有效而特异的治疗手段，因而临床上对其治疗的主要目标即在于改善症状、预防并发症和阻止或延缓病情进展、提高生存率，包括抗心力衰竭、抗心律失常及预防血栓栓塞的抗凝治疗等并发症的治疗，以及对内科治疗无效者的外科治疗，如心脏移植、左心室成形术等。
    （一）、内科常规治疗
    心力衰竭是DCM的主要症状，其基本治疗原则与其他原因导致的充血性心力衰竭的治疗相仿，对此本期已另有专题论述。另外，除常规的抗心力衰竭治疗外，对各种心律失常与循环栓塞合并症的防治也很重要。其中，严重室性心律失常与DCM预后密切相关，应视其对血流动力学的影响而不同对待。对DCM伴发室性早搏者，可选用β阻滞剂；对顽固性室性心动过速者宜选用胺碘酮、索他洛尔或采用射频消融术和心脏转复除颤器治疗，后者可预防猝死发生。而在DCM合并心房颤动或心房扑动、心腔扩大等情况时容易形成心腔内附壁血栓而发生栓塞  ，对此，尚无应用抗凝治疗的临床对照研究，但多数主张对DCM合并心力衰竭、尤其伴心房颤动及既往有栓塞  史者，在无禁忌时应给予抗凝治疗,如阿司匹林和华法林。
    （二）β－受体阻滞剂干预治疗
     多年来，DCM患者应用β－受体阻滞剂一直存在争议。1975年，瑞典学者首次应用－受体阻滞剂治疗DCM心衰患者并获得临床症状改善。随后，一些多中心或大系列的临床研究表明，美托洛尔使DGM患者临床症状和心功能得到明显改善，左室舒张末期内径（LVEF）明显缩小，LVEF增加，左室舒张末期压力减低；长期治疗可能有效减低病死率和减少心脏移植率。第三代β－受体阻滞剂，如卡维地洛（carvedilol）,具有阻滞β1、β2和α受体的作用，在减低交感活性、改善  左室功能  方面明显  优于第二代的美托洛尔，卡维地洛甚至能改善心衰患者存活率。国内有关β－受体阻滞剂如美托洛尔、比索洛  尔、卡维地洛等治疗DCM心力衰竭的临床研究虽也取得了  较好的效果，但均非随机对照、双盲研究，因而缺乏有确切说服力的结果。原则上。β－受体阻滞剂治疗DCM心力衰竭应尽量开始，逐渐增加至最大耐受水平；如在治疗  初期病情恶化，增大利尿用量常可稳定病情，然后继续应用直至病情进一步改善。目前，上海中山医院正在牵头进行一项国家“十五”攻关课题“β－受体阻滞剂治疗心力衰竭的多中心、前瞻性、随机分组、开放、平行对照临床试验”，虽然研究结果尚未分布，相信将为β－受体阻滞剂应用于DCM心力衰竭的治疗提供循证医学上的证据。
    （三）钙离子拮抗体剂干预治疗
     临床试验表明，第一代钙离子拮抗剂（GCB）对DCM患者有潜在增加心力衰竭发病率和病死率的可能，对伴左心室收缩功能低下者尤应慎用；第二代GCB虽有较强的扩张血管和较好的血流动力学效应，但不能改善DCM患者运动耐力及心衰的发病率和病死率，甚至显示有危害作用。最近，国内一项由多中心、大系列病例参加的中国地尔硫桌DCM干预研究的结果显示，DCM患者在心力衰竭治疗  的基础上加用地尔硫桌治疗，心功能明显改善、心胸比与LVEDd减小、LV EF增加，而安慰剂组心功能  无明显改善；而且  主要改善LVEDd＜70mm患者的心功能；因心力衰竭加重需要住院治疗者减少，死亡率降低。该研究表明，地尔硫桌治疗DCM安全有效，适合于DCM的早期干预治疗。
    （四）免疫干预治疗及其他 
    近年来，国外学者应用免疫调节剂如干扰素治疗DGM取得了良好效果，尤其适用于心肌肠道病毒阳性的患者，可提高LVEF，改善心功能。上海中山医院对52例DGM患者进行α干扰素组的血清肠道病毒RNA、抗β受体抗体、抗M受体抗体明显下降，超声定量研究显示LVEF增高、左室收缩期位移距离增加，心功能  有明显改善；顽固性室性心律失常及反复心力衰竭的发生率也有降低。
    既往对免疫抑制剂治疗DGM的临床价值尚存有争议。但最近一项随机、安慰剂对照的免疫抑制剂治疗炎症性DGM的临床随访研究表明，免疫抑制剂在DGM心肌活检标本HLA上调的患者，可以明显提高LVEF、减小LVEFd、改善心功能。国内也有个别文献报道显示出类似有益的结果，LVEFd和LVEF均较治疗前改善，疗效优于对照组。然而，目前除有治疗无效的报道外，免疫抑制剂治疗DGM的确切疗效尚有待更多的大规模、多中心严格设计的临床验验证，而针对性的抗病毒和免疫抑制剂治疗可能对心肌内有病毒存在或复制及（或）自身免疫证据的患者有效。另外，国内近年来也有尝试应用生长激素或甲状腺素治疗DGM有效的病例报道，但其疗效还需进一步临床观察。
    晚近，国内在中医药调节免疫、抗病毒、改善心肌代谢的基础上采用中西医结合治疗DGM方面取得了明显有益的效果。研究发现，黄芪、牛磺酸、生脉制剂既具抗病毒，又能调节机体免疫，改善心脏功能  的作用。杨英珍等在国内首次完成的一项多中心大系列中西医结合治疗DGM的临床研究中，入选病例320例，治疗组（164例）采用中西医结合治疗（黄芪、生脉、牛磺酸、泛葵利酮及强心、利尿、扩血管等），对照组（156例）用常规治疗（极化液、泛葵利酮及强心、利尿、扩血管等）。结果显示，治疗组临床症状好转、心功能改善（LVEF增高、心功能分级）情况均明显优于对照组，长期治疗1年者较短期治疗3~6个月者的病死率低。由此闪为，中西医结合治疗DCM不失为一种可取的药物治疗手段。另外也有一些小组病例的临床观察研究，均显示出黄芪、生脉等中药制剂对治疗DCM有与此相似的效果。
   （五）心脏起搏治疗
    对少数伴有缓慢心律失常的DCM患者，尤其合并恶性心律紊乱而药物干预者，置心脏起搏器是心要的。1990年Hochleiymer等首次报道应用双腔起搏器治疗DCM患者难治性心力衰竭取得明显疗效（症状好转、LVEF增高、心胸比缩小、因心力衰竭入院率降低等），国内近年也相继有应用双腔或三腔起搏器治疗DCM心力衰竭有效的报道，现正在组织多中心的双室起搏治疗顽固性心力衰竭的临床试验。但仍然认为，起搏治疗只是DCM 心力衰竭内科治疗的辅助疗法而非替代疗法，其长期疗效更有待进一步观察。
   （六）外科治疗
    外科治疗措施包括心脏移植、动力性心肌成形术、部分左心室切除术、二尖瓣成型术和左室辅助装置等，适用内科各种治疗无效的晚期DCM 患者。
    心脏移植是晚期DCM患者的有效治疗方法之一。据国外资料显示，心脏移植5年存活北约65％，半数死亡时间为9.4年。我国心脏移植起步较晚，自1978年上海瑞金医院首例心脏移植成功至今，已实施心脏移植约近100例，目前最长存活者已近10年。上海中山医院自2000年至今也已实施心脏移植41例，其中DCM心力衰竭患者占多数（37例），包括国内年龄最小者（12岁）和年龄最大者（65岁），手术成功率100％，1年生存率超过90％。这在国内无论是数量上还是质量上都是可喜的进步，但与国际水平相比仍存在明显差距。由于存在供体缺乏、费用昂贵、术后感染与排斥反应等问题，心脏移植在国内广泛开展还有待时日。另外，近年来国内尝试开展左室减容术（Batista术）、动力性心肌成形术、左室辅助装置等外科方法治疗晚期DCM患者，均取得了一定的效果。迄今，除心脏移植是公认的最有效的外科方法外，其余方法多适用于不能进行心脏移植者或作为心脏移植前过渡阶段的姑息疗法，其近期与远期疗效尚待进一步观察。
    综上所述，DCM的发病机制可能与病毒感染、细胞／体液免疫损伤以及遗传因素有关；超声心动图对其具有重要诊断价值，血清抗心肌肽类抗体和肌钙蛋白检测、EMB可辅助诊断；目前仍无特异治疗方法，对心力衰竭除常规强心剂、利尿剂、ACEI治疗外，β－受体阻滞剂、钙离子拮抗剂（地尔硫卓）、中西医结合治疗有一定疗效；免疫干预、心脏起搏治疗尚有待临床验证；心脏移植是晚期DCM的最有效治疗方法。对心律失常与栓塞合并症的防治应着重抗室性心律失常和搞凝治疗。