肝纤维化模型

2 慢性酒精中毒性肝纤维化动物模型

1.2 致癌物致肝纤维化动物模型 低剂量长期应用致癌物可引起肝纤维化，常用二甲基亚硝胺(dmn)、硫代乙酰胺(taa)等。dmn通过肝微粒体代谢其中间产物与核酸、蛋白质等结合导致肝细胞损伤，同时产生的活性甲基化产物使核酸、蛋白甲基化导致肝坏死[5]。taa通过影响蛋白合成及肝细胞中酶的代谢诱导肝损伤。李春辉等[6]给雄性wistar大鼠腹腔注射dmn(10μl/kg)，每周注射3天，4周后肝广泛纤维化。张杰等[7]给大鼠0.03%的taa诱导5周，再改为0.04%taa诱导饲喂5周，10周后间肝内假小叶广泛形成。该模型简单可靠，造模时间短，肝纤维化模型成功率高且形成相对稳定，在组织学和生化代谢的变化上与各种病因引起的人类肝硬化改变很相似，该模型实用于肝纤维化发生机制的研究及肝硬化向肝癌转化的机理研究。但dmn、taa的毒性大，易挥发，实验操作过程中应加强个人防护。

1.1 四氯化碳中毒性肝纤维化动物模型 它是最早、最广泛应用、最能诱导肝纤维化动物模型的化学毒物。高浓度的ccl4主要累及中枢神经系统，而低浓度长期反复染毒则易损害肝、肾。其作用机理是：在肝细胞内质网中，ccl4通过肝微粒体细胞色素p450氧化酶激活后生成三氯化碳(-ccl3)，ccl3与肝细胞内大分子发生共价结合，破坏肝细胞功能。此外，ccl3还可攻击肝细胞膜的磷脂，引起脂质过氧化破坏膜性结构，损伤肝细胞，从而导致狄氏间隙内原本静止的贮脂细胞活化，释放iv型胶原酶，降解iv型胶原。肝细胞从合成分泌iv型胶原为合成分泌i型胶原，取代了iv型胶原，促使肝脏纤维化[1]。造膜途径多样化，形成肝纤维化模型时间也与给药途径不同而有差异，时间6～16周不等。王晓红等[2]给大鼠皮下注射60%ccl4植物油溶液0.3ml/100g，2次/周，发现大鼠肝脏炎症和纤维组织增生程度随实验时间延长逐渐加重，20周后正常肝小叶结构消失，假小叶形成。郭美姿等[3]用60%ccl4植物油液给大鼠灌胃。首次0.5ml/100g，以后0.2ml/100g，2次/周，共6周，同时给与5%乙醇。见广泛肝细胞变性坏死，纤维组织明显增生，形成假小叶。montfort et al[4]取wistar大鼠，用浓度40%ccl4，按2ml/kg体重给予大鼠腹腔注射，每周2次，共8周，见肝小叶间结缔组织明显增多，出现由再生肝细胞形成的假小叶。用ccl4攻击建立的肝纤维化模型，具有简便、易行、价廉且耗时短的特点。在形态学、病理生理学的某些方面与人肝纤维化相似，已广泛用于研究肝纤维化发生的细胞及分子机制、血清学标志物与组织病理的相关性及抗纤维化的药效评价，但有死亡率高，停止造膜给药后，有一定自然恢复趋势的特点。

肝细胞对许多化学药物或毒物敏感，通过化学药物或毒物对实验动物造成不同程度、不同性质的肝损伤模型是最常用的方法。

1 化学药物或毒物所致肝纤维化实验动物模型

肝纤维化是各型病毒性肝炎和某些肝病的病理特征，是慢性肝炎发展为肝硬化的必经阶段。目前，普遍认为，此阶段病理过程可逆。寻找有效药物阻断肝纤维化的发生和发展，是国内外研究的热点。建立合适的肝纤维化动物模型，是研究肝纤维化发生机制、筛选护肝药物的前提。近年来，肝纤维化动物模型研究取得了可喜的成就。现将其研究进展综述如下。

【关键词】 肝纤维化 模型 动物

【摘要】 肝纤维化是多种慢性肝病发展至肝硬化的共同病理学基础，虽然对肝纤维化的研究已从细胞水平进入分子水平，但肝纤维化动物模型的建立，仍是临床研究和实验研究的重点和难点。本文就数种肝纤维化模型的建立方法加以综述，并对各种模型的优、缺点和各自用途进行比较，提出了肝纤维化动物模型的研究方向。