肝纤维化怎么办

抗纤维化的治疗旨在减轻纤维化的程度延缓其发展乃至逆转其病理进程为此抗纤维化的治疗应包括：①针对致病因子治疗原发病如抗肝炎病毒治疗血吸虫病防治酒精中毒等；②对抗肝纤维化发生发展的治疗；③如已发展至肝硬化则需对其合并症进行防治；④对症及恢复肝功能的治疗肝纤维化是多种病因发展为肝硬化的共同病理基础近年来随着对肝纤维化机制的深入了解特别是ECM的合成与降解的分子生物学的深入了解许多研究工作设想在ECM代谢尤其胶原合成与降解各环节上采取治疗措施现将其中主要的分述于下一抑制胶原合成. 1肝纤维化怎么办.干扰素γ-干扰素能抑制贮脂细胞的激活增殖降低α-ActinⅠⅣ型胶原及纤维连结蛋白的mRNA稳态水平国外有临床报道小剂量应用副作用轻微治疗肝纤维化可能有效α-干扰素有抗病毒作用且能使慢性丙肝患者组织中Ⅰ型胶原mRNA及TGF-βmRNA降低肝纤维化减轻但在另一方面γ-干扰素又能启动巨噬细胞生成IL-1TNF-α后两者能刺激贮脂细胞的DNA合成与增殖它可能不利于肝纤维化这两方面作用的净效应如何尚需进一步观察 2肝纤维化怎么办.肾上腺皮质激素实验上见到它在细胞培养及整体动物中抑制Ⅰ型胶原mRNA的表达使肝细胞及成纤维细胞内Ⅰ型胶原mRNA水平降低从而抑制胶原的合成但因长期应用全身副作用较多很少用于抗肝纤维化治疗治疗自身免疫性慢性肝炎虽可致临床缓解但并不能阻止纤维化的形成 3 肝纤维化怎么办.前列腺素类似物前列腺素有广泛的生物活性已知在胆碱缺乏性大鼠1616-Dimethy1 Prostanglandin E2(DEMG)能减少纤维化及脂肪沉积机制可能是抑制肝内Ⅰ型胶原mRNA的表达又有工作说明它可增加细胞内cAMPR从而增加细胞内降解同时能增加肝血流改变膜流动性改变血中胰岛素及胰高血糖素的水平抑制巨噬细胞释放炎性因子但目前尚未用于人的肝纤维化4.类视黄醇类物质（Retinoids）此类药物反式维甲酸（Trans-retinoic Acid）和顺序式维甲酸（B-cis-retinoic Acid）减少Ⅰ型胶原及其mRNA的合成减少单核细胞分泌胶原酶但因它又是Ito细胞内含物故有增加Ⅰ型或Ⅲ型胶原的可能不见得宜于治疗肝纤维化5.前胶原肽已知前胶原两端肽（非球形伸展部）可由特殊的肽酶所切断切下来的肽如氨基础肽（即PⅢP）可反馈地抑制前胶原合成在正式应用之前尚需进行详尽的分子生物学研究目前无有关用它治疗的报道二作用于前胶原mRNA转译后的环节1.秋水仙碱（Colchicine）此药曾在国内外试用于临床实验研究提示：秋水仙碱是抗微管药物抑制微管蛋白聚合从而干扰细胞的胶原分泌它还能刺激胶原酶的活性增强降解又能作用于巨噬细胞抑制单核细胞因子抑制生长因子的释放减少白细胞介素Ⅰ的分泌Kershenobich和Rojkind等对秋水仙碱治疗肝硬化做了多年的观察他们采取了随机双盲安慰剂对照的方法在14年中随访观察了100例肝硬化患者（54例为酒精性41例为肝炎性14例为其他原因所致）观察结果表明中位存活时间治疗组为11年安慰剂组为3.5年（P=0.0006）10年累积生存率分别为56%和20%（P=0.0006）治疗组30例曾作连续肝活检其中9例有组织学的好转而安慰剂组14例做了连续肝活检无1例好转（P=0.002）此一研究提示秋水仙碱对延长存活率有一定作用但其他一些临床研究不能证实这一结果如曾有人（19871988）用秋水仙碱治疗原发性胆汁性逐步形成硬化见其未能阻止肝纤维化的进展Wang Y.C.（1994）曾用双盲随机对照的方法治疗乙型肝炎肝硬化100例与对照组相比较无论肝组织学改变血清纤维化指标病情发展以及病死率等方面秋水仙碱组均未见疗效看来本品在抗纤维化治疗上希望不大2.脯氨酸-4-羟化酶抑制物实验证明它能抑制脯氨酸的羟化减少羟脯氨酸的形成因而减少前胶原三股螺旋α肽链的稳定性曾有两个吡啶化合营企业物Pyridine 24-dicarboxylate（24-PDCA）和Pyridine25-dicarboxylate于动物实验有抗肝纤维化的效果但因副作用已中止临床试验3.金属离子络合剂双吡啶（αα''''''''-dipyridy1）能络合铁离子而抑制脯氨酸羟化酶的活性使新合成的胶原α-肽链因羟化受抑不能形成三股螺旋而在细胞内被释放；最近又发现它能降低Ⅰ型胶原mRNA的稳定性从而使胶原合成减少其抗纤维化作用尚待进一步研究证实D-青化酶胺是铜离子络合剂而铜离子是赖胺酰氧化酶的重要辅助因子故本药能抑制该酶的活性使新分泌出来的胶原不能相互交联；它对肝豆状核变性有较好的疗效但对其他原因所致的人类及动物肝纤维化无明显疗效且长期应用副作用较大4.脯氨酸类似物（Proline Analogs）此类化合物有吖丁啶（Azetidine Carboxylicacid）顺-4-羟基脯氨酸等它可取代脯氨酸而结合到前胶原中形成非螺旋胶原这种胶原易为蛋白酶水解以致细胞外基质的形成减少目前仅在大鼠体内作过实验见到减少胶原的效果其毒性较大也尚未试用于人5.前胶原向胶原转化的抑制物其基本作用为阻止切断前胶原分子两端的肽以致不能形成胶原分子且使胶原稳定性受损首先试用的是精氨酸及其类似物（Convanine）尚未用于动物实验及人体治疗6.山黧豆素（Lathyrogen）其中含β-氨基丙腈及氨基乙腈能抑制赖氨酰氧化酶的活性阻止胶原纤维的架桥连结对肝纤维化目前仅限于实验研究尚未用于人的肝纤维化三促进胶原降解的治疗目前对促进胶原酶活性药物的研究仅处于起步阶段但本类药物的临床意义重大因为促进过度沉积之胶原的降解就有可能逆转已经形成的肝纤维化Lieber C.S等报道不饱和卵磷脂（PUL）能减轻狒狒的酒精性肝硬化进一步经体外细胞培养研究发现它对Ⅰ型前胶原mRNA的表达无影响但能使贮脂细胞的胶原酶活性升高一倍这提示促进降解活性可能是PUL治疗狒狒酒精性肝纤维化的作用机制目前正在进行多中心的临床实验四基因治疗Wu CH等报道用反义寡核苷酸（ASO）DNA以乏涎粘蛋白多赖氨酸（AsORPL）为载体导向作用于3-T-AsGR细胞见到ASOE及ASOC能分别抑制Ⅰ型前胶原mRNA的73%及67%这一工作为基因治疗抗肝纤维休开阔了前景从上述看来尽管在胶原代谢各项环节均有治疗的实验性研究但确立一个有效而副作用少的治疗药物尚须长期努力五中医中药的治疗新中国建立以来应用祖国医学治疗慢性肝病有了很大发展其中与抗纤维化或治疗肝硬化有关的实验与临床研究有：强肝软坚汤（韩经寰1979）葫芦素B齐墩果酸（韩德五19791981）甘草甜素与甘草次酸（赵敏琦等1983）丹参等药（王桢苓等1982）虫草菌丝丹参（马学惠等1988）桃仁及冬虫夏草（王玉润刘平刘成19851991）田三七（肖家诚1988）复方丹参合剂（王宝恩等1990）血腑逐瘀汤（宋家武李绍白1991）复肝康冲剂（杨正云等1990）补肾益精益气养阴清热解毒诸方（范宗滂等1991）虫草菌丝（张立煌等1992）软肝冲剂（李延福1992）等近年研究表明：病理证实的轻度慢性肝炎中62.6%有肝纤维化中度重度慢性肝炎及肝硬化则100%有肝纤维化因而中医中药治疗肝纤维化当从慢性肝炎及肝硬化的整体辨证入手以病机为基础制定理法方药在祖国医学文献中本无慢性肝炎及肝硬化之病名而是包括在“黄疸”“胁痛”“淤血”“症积”和“臌胀”诸病证之中近代中医的研究认为慢性肝炎及早期肝硬化系因湿热之邪未清缠绵日久伤及脏腑气血因邪伏血分正气亏损而肝气郁结血淤血滞正气不行痰浊胶结加之气虚血淤则促成症积肝病既久乘脾犯胃升降失司气机衰微又加重血虚气虚进而病久及肾导致肝肾阴虚或脾肾阳虚以致肝脾肾俱损气血水搏结有的中医专家指出：总结病机之中心环节：气虚血滞为肝硬化之本湿毒热邪稽留血分为标肝无血养而失柔肾无清填而失润治则要以活血益气养血柔肝为基础兼及滋补肝肾或温补脾肾如余邪未清佐以祛邪基于上述近年对慢性肝炎及早期肝硬化之中医治疗多以活血化淤的法则为主兼以益气补虚养血柔肝或滋补肝肾马学惠韩德五等经系列实验研究表明丹参对动物实验性急性肝损伤有减轻肝细胞变性坏死降低谷丙转氨酶降脂及增加肝糖原的作用对肝部分切除动物可促进肝细胞再生对实验性肝纤维化能防止肝硬化发生并有促进肝内胶原重吸收的作用又见对实验性急性肝衰竭有防治作用其机制可能是减轻内源性内毒素血症增强Kupffer细胞的功能；防止自由基的产生减轻脂质过氧化；稳定肝细胞膜及细胞器膜；增加肝脏药酶及防止Ca++内流等在实验性肝纤维化肝硬化观察到丹参能降低血清透明质酸水平减少动物肝内胶原蛋白含量及FnLn的产生