肾脏纤维化

第二阶段：瘢痕形成阶段当固有细胞在炎症刺激和细胞因子与生长因子的作用下，转化成肌成纤维细胞的时候，肾脏纤维化的进程就到达了瘢痕形成阶段。通过细胞转化的研究发现，正常固有细胞一旦转化成肌成纤维细胞，就不再依赖原发病中的炎性介质以及细胞因子的刺激而发生转化，而是自主增值、自主持续分泌并合成不易被降解的Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白，从而造成细胞外基质（ECM）的合成异常加快，降解速度降低。这种合成、降解速度的失衡就促使大量纤维组织生成，使细胞外基质异常积聚与沉积，最终导致肾小球硬化、肾小管、肾间质、肾血管纤维化，并形成持久疤痕。在肾脏瘢痕形成阶段，有效功能肾单位数量逐渐消失，肾功能进行性衰竭。这一时期，在临床上被称为肾衰竭的终末期，也称作尿毒症期。在这一时期，虽然有阻止肾脏纤维化进程的可能，但对已经成为瘢痕的肾脏组织，已很难进行修复。

　　在细胞因子与生长因子持续不停地刺激下，成纤维细胞呈现持续活化增殖状态，并合成细胞外基质(ECM)成分（首先合成分泌纤维粘连蛋白，形成支架结构，然后继续合成胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ成分）。在这个时期，肾脏固有细胞，如系膜细胞、肾小球上皮细胞、肾小管上皮细胞等也可转化成肌成纤维细胞。虽然肾脏的结构和功能已经发生了变化，受损细胞仍能行使部分原有的功能，可以通过治疗使受损的细胞向正常细胞逆转，恢复原来的功能。事实上，阻断受损细胞转化成肌成纤维细胞是阻断肾脏纤维化的关键环节。只要不让固有细胞转化为肌成纤维细胞，纤维化的进程就被阻断了。因此，我们把这个阶段称之为纤维化形成与进展的可逆阶段。此阶段的治疗对于肾病的康复和肾衰竭逆转具有非常重要的意义，是医生和患者都应该引起高度注意的。
　　第一阶段：纤维化形成与进展的可逆阶段药物中毒、高血压、糖尿病、持续感冒、感染等致病因素都会造成肾脏固有细胞的损伤。细胞受到损伤后，会释放一些细胞因子，如IL－1和肿瘤坏死因子（TNFa）等。这些细胞因子会吸引血液中的一系列的炎症细胞（如白细胞、淋巴细胞、血小板、单核－巨噬细胞等）向系膜区、血管区、肾间质区浸润，并释放一系列的炎性介质导致炎性反应，反过来促进肾脏固有细胞的表型转化。此时，肾脏固有细胞的功能已经改变，开始释放一系列致肾毒性细胞因子、生长因子，如： TGF-B、PDGF、Bfgf、EGF等，这些因子会导致肾间质中的成纤维细胞增生与分化，并向肌成纤维细胞转化。
　　肾脏纤维化的形成过程肾脏纤维化的微观表现是肾脏固有细胞的纤维化，实质是肾脏固有细胞由于受到损害而坏死。根据肾脏固有细胞受损害程度的不同，以及是否还可以被修复，我们将肾脏纤维化的过程分为两个阶段。
　　由此可见，慢性肾炎如果得不到有效控制就会导致肾脏纤维化的启动，肾脏纤维化的进程如果不能被阻断，就会导致肾功能逐渐丧失，进而达到尿毒症阶段。所以，尿毒症是肾脏纤维化扩大化的最终表现，无论是预尿毒症还是治疗尿毒症，都必须从阻断肾脏纤维化进程开始。
　　肾脏纤维化与慢性肾炎、尿毒症的关系由各种致病原因导致肾脏固有细胞受损，并释放一系列炎性介质，出现炎性反映，细胞活性增加，这种肾病发病的初始阶段就是肾炎阶段；随着细胞受损程度的加重，细胞表型发生转化，细胞开始出现硬化，功能开始丧失。当丧失的程度还不足50％时，也就是细胞硬化总数还不超过一半以上时，这就是肾脏纤维化的前期。在这个阶段，由于肾的代偿能力还很强，仍没有临床指标变化，肌酐和尿素氮都没有超出健康范围，但此时肾脏纤维化已经接近中期阶段。随着肾脏纤维化地不断发展，丧失功能的硬化细胞逐渐增多，健康的肾单位越来越少。当健康的肾单位（也称作残存的肾单位）低于20％时，就进入了肾功能的衰竭期，酸中毒等一些尿毒症的症状就开始出现了。这时，我们就称之为肾脏纤维化的基质合成期。当90％的肾脏细胞都已经纤维化，也即残存的肾单位低于10％时，患者就会出现严重的代谢性酸中毒症状，心脏、大脑等都会出现一系列恶化症状，这时也就进入了终末期肾衰竭（end stage renal failure ESRF）,即尿毒症时期。此时的肾脏纤维化程度就称之为后基质合成期。在这一时期，残存的肾单位都进入了硬化期，细胞都进入硬化程序，也叫做基质自主生成期。这时的细胞外基质合成不依靠外因促成，而是自主生成和自我增值。

　　肾脏纤维化是一种病理生理改变，是肾脏的功能由健康到损伤，再到损坏，直至功能丧失的渐进过程。肾脏由于受到创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种致病因素刺激，其固有细胞受损，发展到后期出现大量胶原沉积和积聚，造成肾实质逐渐硬化，形成瘢痕，直至肾脏完全丧失脏器功能。肾脏内固有细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。肾脏纤维化是以细胞外基质（ECM）的异常沉积为特征的。