慢性丙肝治疗

一项尚在进行的Ⅱ期临床试验征集了180名之前尚未接受治疗的丙肝患者。病人随机分组接受PEG化干扰素α-2a/周，皮下注射，联合viramidine（400-800mg，每日2次）或利巴韦林（1000-1200 mg/天）。24周时进行的阶段性分析表明两种药物的抗病毒活性相当。但viramidine组病人贫血的发生率要显着低于利巴韦林组。viramidine组病人血红蛋白〈10g/dl的患者数为0，而利巴韦林组为24%；血红蛋白降低至少2.5g/dl的患者比例viramidine组为48%，利巴韦林组为82%。而因血红蛋白降低而需要调整剂量的患者比例在viramidine组为0，在利巴韦林组为13%。Viramidine和利巴韦林在降低HCV RNA方面其效力是相同的。在24周时，两个治疗组都有83%的病人HCV RNA水平降低了至少2log10或在检测水平以下。 　　慢性丙肝治疗临床试验]：健康志愿者口服viramidine 200、600或1200mg/day，耐受性良好。没有严重不良反应报告。大多数不良反应轻微，包括头痛、上呼吸道感染、喉痛、鼻塞、恶心和咳嗽。1200mg组有50%报告了治疗相关不良反应；600mg组为26%；200 mg组为0。
　　慢性丙肝治疗毒理学]：Viramidine在大鼠身上的毒性特征和利巴韦林类似，在猴子身上的安全性要超过利巴韦林。猴子给药viramidine，剂量达到600mg/kg/day，给药28天，没有发现任何显着的血液学参数改变，包括血细胞容积、血红蛋白、红细胞计数、血小板计数和网织红细胞计数。大鼠给药viramidine，剂量达到60mg/kg/day，给药14或28天也没有发现任何临床意义的不良反应。在剂量达到120mg/kg/day时仅出现暂时性的体重增加和进食增加。在最高剂量时出现了血液血参数的显着改变，但经过28天的恢复期后，这些指标都回到了正常水平。
　　慢性丙肝治疗代谢和药动学]：Viramidine对肝细胞微粒体的几种细胞色素P450酶都没有抑制或诱导活性，表明Viramidine发生药物相互作用的几率低。大鼠身上进行的放射自显影研究发现服用Viramidine和利巴韦林后，viramidine的肝脏的放射性活度超过利巴韦林活度的30%。在小肠、胃壁、脾、肾都检测到了高水平的viramidine放射活性。在小肠和胃壁检测到了高水平的利巴韦林放射活性。体外放射性研究发现viramidine红细胞相关的放射活性要低于利巴韦林。健康志愿者口服viramidine后，血浆药物峰值大约在1.5-3小时后出现，AUC值要低于利巴韦林。Viramidine在体内经过广泛代谢，只有非常少的原型药物从尿中排出。进食可以影响药物的吸收。高脂餐时viramidine的AUC和Cmax分别提高44%和20%。狗、大鼠、猴和人的viramidine血浆蛋白结合率平均为7%。人口服viramidine，剂量为200-1200mg时，半衰期变动较大，范围为3.8-35.6小时。
　　慢性丙肝治疗药效学]：体外实验研究了Viramidine对多种DNA和RNA病毒的抗病毒活性。Viramidine的抗病毒谱和利巴韦林类似，对牛痘病毒（IC50=59μg/ml）、呼吸道合胞病毒（IC50=16μg/ml）、流感A和B型病毒（IC50=48μg/ml）、白蛉热病毒（IC50=36μg/ml）、Punta Toro病毒（IC50=83μg/ml）、单纯疱疹病毒1型、鼻病毒13型、副流感病毒3型等都有很好的抑制活性。但对日本脑炎病毒、黄热病毒和委内瑞拉马脑炎病毒的活性弱。Viramidine在1000μg/ml浓度下对Vero细胞有细胞毒活性，在250μg/ml浓度下对LLC-MK2细胞有细胞毒活性。Viramidine对LLC-MK2细胞内腺病毒5型、HIV-1和麻疹病毒无活性。对Vero细胞内的西尼罗河病毒纽约和乌甘达分离株无活性。
　　全世界大约有1.7亿人感染丙肝病毒，占总人口的3%。据卫生部公布的数据，我国有丙肝抗体阳性者近4000万例，发病率有明显的升高。过去10年来丙肝的治疗有显着的进展，特别是利巴韦林的应用。利巴韦林和PEG化干扰素α-2b联合使用是慢性乙肝初始治疗的标准疗法，大约一半的病人经上述联合治疗可获得持续的病毒学反应。但利巴韦林可引起剂量限制性的溶血性贫血。利巴韦林吸收后有相当比例被转运入红细胞内，在红细胞内被磷酸化成几种代谢产物，在细胞内蓄积引起溶血。为了降低利巴韦林代谢产物在红细胞内蓄积，同时提高药物输送到肝脏的特异性，研究人员开发了几种利巴韦林衍生物。Viramidine是利巴韦林的3-羧氨基衍生物，是其中最有希望的一个化合物。Viramidine的抗病毒活性和利巴韦林相当，其优势体现在如下几个方面：（1）更大的治疗窗口；（2）更优的组织分布；（3）更好的安全性，尤其是引起贫血的几率要显着小于利巴韦林。