血红蛋白病

　　（二）中间型β珠蛋白生成障碍性贫血 血红蛋白60～70g/L，病情稳定时不必输血。本病实验室检查发现亦与重症者相仿，唯不似后者严重。Hb F浓度10%左右。

　　本病是由于一种或几种正常珠蛋白肽链合成部分或全部缺如而引起的遗传性溶血性疾病，亦称为地中海贫血（Mediterranean anemia）或海洋性贫血（thalassemia）。实际上本病见于世界各地，故我国自然科学名词审定委员会建议称为珠蛋白生成障碍性贫血。

　　异常血红蛋白病

　　（一）重型β珠蛋白生成障碍性贫血 X线检查可见骨质疏松、骨皮质变薄及髓腔扩张，颅骨骨小梁清晰，由内板向外放射，造成“发刺”样图像。长骨可发生病理性骨折。实验室发现多为严重贫血，血红蛋白25～65g/L，呈小细胞低色素性。血片中可见幼红细胞、红细胞大小不等、中心苍白区明显扩大、嗜碱性点彩细胞和靶细胞增多。网织红细胞升高。甲紫染色骨髓幼红细胞内可见α链聚集而成的包涵体。红细胞渗透性脆性显着降低。骨髓红系造血极度增生，细胞内外铁增多。血红蛋白电泳Hb F＞30%，为本病重要诊断依据。Hb A多＜40%。

　　五、其他 包括Hb E 及Hb C等。杂合子不发病，纯合子可有轻度溶血性贫血和脾大。Hb E多见于东南亚地区，是我国最常见的异常血红蛋白病，广东和云南省报道最多。患者表现为轻度溶血性贫血。贫血呈小细胞低色素性，靶形红细胞增多（25%～75%）。血红蛋白电泳Hb E可高达90%。Hb E对氧化剂不稳定，异丙醇试验多呈阳性。

　　一、α珠蛋白生成障碍性贫血

　　珠蛋白生成障碍性贫血

　　（三）轻型β珠蛋白生成障碍性贫血（β thalassemia minor）本型临床上最为常见。患者一般无临床表现或有轻度贫血，体征可有轻度黄疸、肝脾大和下肢溃疡。患者通常是在家系研究或其他检查时被发现，其父或母为β珠蛋白生成障碍性贫血杂合子。

　　【遗传和发病机制】 血红蛋白是由二对不同珠蛋白肽链构成的四聚体。正常人红细胞含有三种血红蛋白：①血红蛋白A（Hb A）：由一对α链和一对β链组成（α2β2），是成人的主要血红蛋白，占Hb总量的95%以上。②血红蛋白A2（Hb A2）：由一对α链和一对δ链组成（α2δ2），出生6～12个月后占Hb总量的2%～3%。③胎儿血红蛋白（Hb F）：由一对α链和一对γ链组成（α2γ2），是胎儿期的主要血红蛋白，出生时占Hb总量的50%～95%，此后迅速下降，半年后降为1%左右。珠蛋白各肽链受不同的基因控制。α链基因位于16号染色体，β、γ、δ链基因位于11号染色体，呈连锁关系。本病的分子病理学基础是一种或几种珠蛋白基因的缺陷或缺失，相应珠蛋白链合成减少或缺乏，珠蛋白链比例失衡，造成正常血红蛋白合成减少和出现病理性肽链聚合体或包涵体，引起一系列病理生理变化及其相应临床表现。因涉及珠蛋白基因的缺失及其组织结构的多种突变，故本组疾病呈现高度异质性。根据累及基因和珠蛋白生成障碍，本病分为α珠蛋白生成障碍性贫血和β珠蛋白生成障碍性贫血。

　　本病是一种遍及世界的最常见遗传性疾病，最多见于地中海区域、中东地区、印度次大陆以及东南亚。我国则以西南和华南一带为高发区，尤常见于苗、瑶、壮等少数民族。

　　α珠蛋白生成障碍性贫血大多数因基因缺失所致，少数可由非缺失性突变引起。16号染色体共有4个α基因，因受累形式或程度（如基因缺失数目）不同造成多种表型。α链合成障碍使含有此链的血红蛋白（Hb A、Hb A2、和Hb F）生成减少。在胎儿期和新生儿期导致γ链过剩，在成人造成β链过剩。过剩的γ链和β链可聚合成Hb Bart（γ4）和Hb H（β4）。这两种血红蛋白对氧有高度亲和力。含有此类血红蛋白的红细胞不能为组织充分供氧，造成组织缺氧。

　　【实验室和特殊检查】

　　一、镰状细胞贫血（sickle cell anemia）本病主要见于非洲和非裔黑人。血红蛋白S（HbS）的变异是β链第6位谷氨酸被缬氨酸替代，其遗传学基础是β基因第6编码子的胸腺嘧啶替换为腺嘌呤（即GTG→GAG）。纯合子状态的患者红细胞内HbS浓度高，HbS的氧亲和力降低，脱氧HbS易于形成螺旋状多聚体，使红细胞变形为镰状，称为镰变（sickling）。镰状细胞膜僵硬，变形性降低，造成以下病理现象或临床表现：①溶血：因镰变及切变力诱发红细胞在循环中破坏，造成血管内溶血。镰状细胞被单核-巨噬细胞系统识别和捕获，造成血管外溶血。患者在刚出生时，因血红蛋白F比例高，镰变现象不明显，3～4个月后才出现贫血及黄疸，6个月后可见脾大。②血管阻塞：镰状细胞变形性降低，粘度增加，在微循环内淤滞，造成血管阻塞及受累组织器官的功能障碍。临床上血管阻塞有急性发作和慢性进展两种形式。前者表现为急性发生的骨痛、胸痛和（或）腹痛，称为血管阻塞“危象”，常在病程中反复出现。其他急性血管阻塞表现还有手足综合征和脑卒中等。本病可造成患者生长发育障碍，病程中可出现溶血危象和严重感染，从而危及生命。杂合子患者平时无贫血及相关临床表现，称为镰状细胞特征。镰变试验有助诊断，确诊依靠血红蛋白电泳发现Hb S。本病治疗主要是对症处理，应预防“危象”发生，防止感染和缺氧以及输血支持等。研究发现Hb F可抑制Hb S的聚集，羟基脲有激活血红蛋白F合成的作用，临床试验取得了初步效果。其他抗镰变药物亦在研制及开发中。异基因骨髓移植治疗本病已有多例成功的报道。

　　异常血红蛋白病可根据功能特点或结构变化加以分类。异常血红蛋白理化性质改变，可表现为溶解性降低形成聚集体（如血红蛋白S）、氧亲和力变化、形成不稳定血红蛋白或高铁血红蛋白等。

　　二、β珠蛋白生成障碍性贫血

　　（三）轻型α珠蛋白生成障碍性贫血 血红蛋白在正常范围或轻微降低。红细胞指数MCV和MCHC降低，呈小细胞低色素性。亮甲酚蓝孵育后红细胞内可见少量H包涵体。出生时Hb bart可占5%～15%，数月后消失，血红蛋白电泳正常。

　　β珠蛋白生成障碍性贫血的分子病理学基础主要是影响β链调节和表达的基因发生突变，β链mRNA减少或失活，造成β链合成降低。β链缺乏不能合成Hb A，γ链代偿性增加，构成Hb F（α2γ2），成为主要的血红蛋白成分。过剩的α链自聚为不稳定的聚合体，在幼红细胞内沉淀形成包涵体，造成红细胞僵硬和膜损伤，引起髓内和髓外溶血。珠蛋白生成障碍性贫血呈常染色体不完全显性遗传。

　　二、不稳定血红蛋白症（unstable hemoglobin disorder）此类变异型血红蛋白的分子病理学基本特点是突变涉及血红素囊构象或αβ二聚体结合部位的氨基酸替代，导致血红蛋白主体空间构象改变，受累肽链不能折叠，最终发生珠蛋白变性和沉淀，形成胞内包涵体，称为海因小体（Heinz body）。海因小体附着于细胞膜，造成细胞变形性降低和膜通透性增加，易于在脾脏内破坏。目前已发现约200种不稳定血红蛋白，不足半数具有临床意义。本病国内曾有报道。不稳定血红蛋白症溶血程度变化较大，轻者可无贫血。一般表现为慢性溶血或发作性溶血危象，后者多伴发于发热性疾病。实验室检查异常血红蛋白电泳检出率不高，海因小体生成试验、热变性试验和异丙醇沉淀试验阳性有助于诊断。治疗取决于溶血程度，轻症患者除非发生溶血危象，平时毋需治疗。重症患者可能需要长期输血支持。脾切除术仅对某些特定变异型有效。脾切除后可见海因小体数量增加。患者应避免使用磺胺类及其他具有氧化作用的药物。

　　某些双重杂合子状态可同时伴有Hb S及另一种异常血红蛋白，如血红蛋白SC（Hb SC）、Hb SE、Hb SD等，临床表现可与本病相似，统称为镰变综合征（sickling syndrome）。

　　（一）重型β珠蛋白生成障碍性贫血（β thalassemia major）亦称Cooley贫血。本病临床上仅占很少比例。患儿出生时表现正常，数月至1年左右发病，出现进行性贫血、苍白、黄疸及肝脾大，尤以脾大为显着。患儿发育不良，智力迟钝，性成熟障碍，病程中可发生无菌性心包炎，长期反复输血者可导致心肌含铁血黄素沉着症。肝大早期系髓外造血所致，后期是铁血黄素沉积引起肝硬化和肝细胞结节性增生的结果。患者可并发胆石症和下肢溃疡。因骨骼改变造成特殊面容。本病预后不良，患儿多在5岁左右死亡。

　　血红蛋白由珠蛋白和血红素结合而成。异常血红蛋白病是因为珠蛋白链氨基酸序列发生改变导致其功能和理化性质异常的一组结构性血红蛋白病。目前已发现近700种变异型血红蛋白，其中绝大部分为单个氨基酸替代，很少一部分为双氨基酸替代、缺失、插入、融合及链延伸所致。我国异常血红蛋白病的发病率约为0.29%，已发现70余种变异型血红蛋白，分布于几十个民族。大多数变异型血红蛋白不伴有功能异常，临床上也无症状。

　　一、α珠蛋白生成障碍性贫血 有4种类型，临床表现各与其α基因表达程度相关。

　　（二）血红蛋白H病（Hb H disease）已至少发现4种基因型。患者3个α基因均受累（α0和α+珠蛋白生成障碍性贫血双重杂合子），以地中海和东南亚地区最为多见；α0和Hb CS双重杂合子；α0和非缺失性突变双重杂合子以及其他产生Hb H的非缺失性突变的纯合子。临床表现为轻至重度贫血。患儿出生时情况良好，生后1年出现贫血和脾大。约1/3患者因红系造血扩张造成骨骼改变。妊娠、感染和接触氧化性药物可加重贫血和黄疸。双亲均可为α珠蛋白生成障碍性贫血。

　　（三）轻型β珠蛋白生成障碍性贫血 血红蛋白多在100g/L以上，MCV和MCH降低。血片偶见靶细胞。Hb A2＞3.5%，Hb F正常或轻度升高，但不超过5%。

　　（二）中间型β珠蛋白生成障碍性贫血（β thalassemia intermedia）临床表现与重型者类似，但程度较轻。患者可生存至成年并有正常性发育。

　　（一）血红蛋白Bart胎儿水肿综合征 血红蛋白常变动于40～100g/L，呈明显低色素性，血片中可见破碎红细胞以及靶细胞、有核红细胞、网织红细胞增多。血红蛋白电泳分析Hb Bart’s可占80%～100%，有少量Hb H。含α链的血红蛋白Hb A、Hb A2、Hb F缺如。患儿双亲均为轻型α珠蛋白生成障碍性贫血。

　　二、β珠蛋白生成障碍性贫血

　　【临床表现】

　　四、氧亲和力异常血红蛋白症（abnormal affinity hemoglobin disorder）氧亲和力异常血红蛋白血症包括氧亲和力升高和降低两类。此种血红蛋白病不造成溶血。低亲和力血红蛋白病患者氧解离曲线右移，组织氧合正常。已发现5种低亲和力血红蛋白变异型。发绀而动脉氧张力正常提示有本病之可能，应进一步检查。与Hb M患者相似，临床特征主要是发绀，无其他症状，亦毋需治疗。高亲和力血红蛋白的氧解离曲线左移，可引起组织缺氧。约30%的患者发生代偿性红细胞增多症，需与真性红细胞增多症鉴别。氧亲和力异常血红蛋白症多呈常染色体显性遗传。各种方法检查发现异常血红蛋白是确诊的依据。

　　（一）血红蛋白Bart’s胎儿水肿综合征（hydrops fetalis with Hb Bart）患儿4个α基因均缺乏，是所有珠蛋白生成障碍性贫血中病情最严重的类型。胎儿多在妊娠30～40周时宫内死亡。如非死胎，娩出婴儿呈发育不良、明显苍白、全身水肿伴腹水、心肺窘迫症状严重、肝脾显着肿大。患儿多在出生后数小时内因严重缺氧而死亡。

　　（四）静止型携带者 亦称α珠蛋白生成障碍性贫血2型。患者无临床表现。患者1个α基因受累，双亲任一方可为α珠蛋白生成障碍性贫血。

　　（四）静止型携带者 患者无贫血，不出现H包涵体。唯MCV和MCHC可轻度降低。出生时Hb bart占1%～2%，3个月后即消失。

　　（二）血红蛋白H病 血红蛋白多在70～100g/L之间，贫血呈明显小细胞低色素性，靶形红细胞、点彩红细胞和破碎红细胞多见。网织红细胞轻度升高。亮甲酚蓝孵育后红细胞内出现多量H包涵体。血红蛋白电泳出生时Hb bart可占20%～40%，此后数月内渐被Hb H代替，并维持在5%～40%的水平。

　　三、高铁血红蛋白症（hemoglobin M disorder）本病高铁血红蛋白的产生是由于基因突变，发生珠蛋白α、β或γ链氨基酸替代，使血红素的铁易于氧化为高铁状态。至今已发现7种高铁血红蛋白变异型，其中6种是血红素囊部位的组氨酸由酪氨酸替代。酪氨酸的酚基与血红素铁共价结合，使铁处于稳定的氧化高铁状态。Hb M Milwaukee是β链第67位的缬氨酸被谷氨酸替代。本病国内亦有报道，但未发现新变异型。患者均为杂合子型。临床主要特征是发绀，累及α链者自出生时即有发绀，累及β链者在出生后3～6个月才出现发绀，而累及γ链者仅生后1周呈现短暂发绀。患者除发绀外，一般无其他临床症状，可资鉴别。适当条件下血红蛋白电泳，如中性pH琼脂凝胶电泳可识别Hb M。本病应与获得性高铁血红蛋白血症和还原型辅酶I（NADH）-高铁血红蛋白还原酶缺乏所致的先天性高铁血红蛋白症相鉴别。本病不需要治疗。累及β链者应注意避免使用氧化性药物，以防促发溶血。

　　遗传性血红蛋白异常包括珠蛋白结构异常即异常血红蛋白病（hemoglobinopathy）和珠蛋白肽链合成障碍两大类。

　　（三）轻型α珠蛋白生成障碍性贫血 亦称标准型α珠蛋白生成障碍性贫血或α珠蛋白生成障碍性贫血1型。患者无临床表现。因本病无临床表现，患者多在患者家族研究时被发现。患者2个α基因受累，双亲任一方可为α珠蛋白生成障碍性贫血。

　　【治疗】 主要是对症治疗。血红蛋白＞75g/L的轻或中症患者发育无明显障碍，一般不需长期输血治疗。应积极防治诱发溶血的因素如感染等。重症患者需长期输血治疗。目前有人主张高输血甚至超输血疗法，将血红蛋白水平维持在100g/L或120g/L以上。其优点是不仅能保证患者的身体发育和生活质量，而且能抑制自身过度的红系造血，防止骨骼病理性改变造成的畸形。长期输血造成的铁负荷过重是本病最主要的死亡原因。机体总铁负荷达40g时，器官功能开始出现障碍，60g时可引起心脏衰竭，故应在器官发生不可逆改变前及早开始驱铁治疗。最常用的铁螯合剂是去铁胺，持续静脉输注或皮下注射驱铁效果优于肌肉注射。常用剂量20～25mg/kg?d，每月4～6次。该药毒性低，可长期应用。脾切除术的适应证为输血需求量逐渐增加、脾功能亢进和巨脾引起压迫症状。异基因干细胞移植治疗重型珠蛋白生成障碍性贫血已多有报道，成功率为64%～73%，属根治措施。5-杂氮胞苷可促进γ链合成，与剩余的α链构成Hb F。国外试用于重型β珠蛋白生成障碍性贫血和镰状细胞贫血的治疗，取得了网织红细胞和血红蛋白浓度升高的效果。基因治疗是纠正遗传性疾病包括本病的根治方法，目前正在积极的实验研究中。