分子肿瘤学为捣毁癌组织探路

    让人心惊的SARS终于告一段落。人们的目光不禁再度聚焦那些远未被征服的重大疾病：肿瘤、心血管病、糖尿病……其中肿瘤因其发生发展的原因和相关因素最为复杂，因此研究难度也最大。手术、化疗、放疗等这些方法或手段对付肿瘤虽有一定效果，但是要从根本上解决问题，我们还有没有别的思路和新的希望呢？

    基因研究打开一扇窗
    “要想从根本上遏制肿瘤，就必须知道肿瘤是怎么发生和发展的。在这个认识过程中，处在基础医学研究前沿的分子肿瘤学发挥着越来越重要的作用。”一年前从美国归来，接替我国著名肿瘤学家吴?院士执掌中国医科院分子肿瘤学国家重点实验室帅印的詹启敏教授日前对记者这样说。

    分子肿瘤学为何物？詹启敏教授说，肿瘤研究是一个庞大的系统工程，它需要众多学科的共同参与和相互补充，如病理学、细胞生物学、医学遗传学、肿瘤免疫学、肿瘤药理学以及内科、外科和放射医学等学科。然而，这些学科的传统研究方法，难以胜任对肿瘤的深入探索。20世纪七八十年代蛋白、基因研究取得重大突破，尤其是基因克隆技术及其他相关技术的迅速发展，催生了一门崭新的学科——分子肿瘤学（或称肿瘤分子生物学）。

    人类细胞中有几万个基因，这些基因在正常细胞中组成了结构稳定、层次复杂、运行有序，对外界环境能做出迅速、准确应答，并且有自动纠错功能的信号网络。理论上，这样的完善网络不易发生紊乱，然而肿瘤细胞的出现正是这个完善网络发生错乱的结果。肿瘤生长表现为细胞不受控制地异常增生。科学家进一步发现，“狂野”的肿瘤细胞，其实是因为癌基因（某些正常细胞生长发育不可缺少的功能性基因）与抑癌基因（一组监控细胞生长的功能性基因）的平衡失调和此消彼长而在人体组织和器官内“作乱”。因此可以说，20世纪80年代初对癌基因（迄今已发现100余个）和抑癌基因（迄今已发现20余个）的发现，标志着肿瘤研究真正进入分子肿瘤学时代。

    认识癌基因和抑癌基因究竟能给医学带来什么好处呢？詹启敏教授告诉记者，目前临床上的放、化疗和手术等治疗肿瘤的方法还是比较被动的，副作用也很大。而分子肿瘤学研究是期望从肿瘤刚刚“萌芽”甚至仅仅是萌芽所需“土壤”刚刚形成的早期找到其发生发展的关键环节（基因或蛋白），一方面可以将这些基因或蛋白作为肿瘤早期诊断的指标，另一方面可以作为阻断肿瘤生长和转移侵袭的靶点，这种阻断是在分子层面的特异性阻断，既比传统方法更加有效，而且能避免对正常细胞的伤害，变过去“大炮一轰，坏蛋好汉全无踪”为“‘卫星’定位，指哪打哪”。

    p53成就学者佳话
    截至目前，詹启敏教授在国际学术期刊发表的论文被引用的总次数已超过6000多次，其中单篇论文被引用200次以上的就有8篇（均据SCI数据库），作为第一作者和责任作者的文章引用次数超过1600次。凭着扎实的学术背景，44岁的詹启敏教授回国后的工作得到国家和中国医科院／协和医大的极大支持。去年一年他先后被聘为国家重点实验室主任、“973”国家重大研究项目（肿瘤转移）首席科学家、教育部“长江学者奖励计划”特聘教授和国家杰出青年科学基金获得者。

    “并不是我有多么过人的智慧，而是恰巧赶上了肿瘤基因研究的好时候。”詹启敏教授认为，在某种程度上说，是抑癌基因p53成就了他。20世纪90年代初，抑癌基因p53研究热潮兴起，刚从中国协和医科大学研究生院肿瘤专业毕业不久的詹启敏投身其中并很快作出成绩。1992年他参与的一项研究工作发表在国际著名的《Cell》《细胞》杂志上，该项工作被誉为肿瘤分子生物学研究领域的一个“里程碑”。这篇论文到目前为止已被SCI引用2300多次，多次被评为全世界医学生物领域十篇引用最高的论文之一，这项研究在世界上首次报道抑癌基因p53最重要的生物学功能是通过调控细胞周期监测点来维持基因组的稳定性，而p53功能的失活则会导致基因组紊乱，从而产生细胞转化和癌变。因此，与50％～70％人类肿瘤有关的p53基因被看成“人类基因组的保护神”。之后，詹启敏教授又系统地在国际权威杂志发表几十篇高质量的科技论文，并在匹兹堡大学医学院主持多项由美国政府资助的重大研究项目。前不久，美国匹兹堡大学医学院聘任詹启敏为终身教授（TenuredAssociatePro－fessor）。詹启敏教授坦言，能获得这个来之不易的认可，在很大程度上与他研究p53基因的工作有关。另外，詹启敏教授谈到，获得在美国的终身教授将是他留学美国的一个完美的句号，他已经基本完成回国工作的准备，并将于明年初全职回中国协和医科大学工作。

    引领生命科学创新潮
    细胞周期调控、细胞凋亡和信号转导被视为现代生命科学研究的三大基石。去年的诺贝尔生理或医学奖就授予了在细胞凋亡研究上成果突出的科学家，前年的该奖则颁给了细胞周期调控研究的大腕。詹启敏教授说，这三大基石的核心都与分子肿瘤学密切相关。

    他说，导致肿瘤细胞失控性增生的根本原因，正是细胞周期调控机制遭到破坏（包括驱动机制和监控机制的破坏）。监控机制的任何一个环节遭受破坏都将导致细胞基因组的不稳定性。基因组不稳定性在DNA水平上表现为基因突变、缺失、扩增、易位等现象；在染色体水平上表现为染色体畸形，异倍体和多倍体等现象。基因组不稳定使得突变基因的数量增加，而这些突变的基因往往就是癌基因和抑癌基因，同时，很大一部分的癌基因和抑癌基因又是细胞周期调控机制的组成部分。因此，在肿瘤发展过程中，行使监控职能的基因一旦“失察”，将会使细胞周期调控机制进一步恶化，并导致细胞周期驱动机制的破坏，表现为强力“驱使”细胞出现癌变性生长。

    近几年，詹启敏教授和同事在国际上首次报道Gadd45基因是受p53调控的靶基因，揭示了p53的功能主要是通过调控其下游基因来实现；发现了Gadd45基因在细胞周期G2－M监测点的功能和作用机制；阐明了抑癌基因p53和Brca1如何调控Gadd45基因的分子生物学机理。据悉，他们关于发现p53及其下游基因Gadd45介导一种新的细胞凋亡调控途径的论文近日已经迈过某国际著名的杂志的第一道评审“门槛”。

    詹启敏教授指出，分子肿瘤学所取得的进展推动了生命科学其他领域的研究，如胚胎发育、神经细胞发育、心脑血管疾病的分子机制、免疫细胞的激活机制、干细胞培养和分化、特殊疾病的基因分离等，特别是推动了人类基因组计划的实施。同时随着分子肿瘤学研究的深入，对研究技术和方法的要求越来越高，也促进了相关技术的创新和改进，如基因转染、基因敲除、基因分离，尤其是近年来发展起来的生物芯片技术，为大规模检测肿瘤细胞基因表达谱提供了可能。他还认为，虽然肿瘤研究已取得丰硕的成果，但离彻底揭示肿瘤的发生发展机制尚有遥远的距离。

    为加强肿瘤防治的研究，科技部在1998年将“恶性肿瘤发生与发展的基础性研究”批准为“973”计划首批项目。2002年又批准将“恶性肿瘤侵袭和转移和机理及分子阻遏”列入“973”计划。作为该项目的首席科学家（并列），詹启敏教授日前表示，在未来5年中，项目组将以严重危害我国人民生命健康的3～4种肿瘤如肺癌、食管癌、乳腺癌等为研究对象，从肿瘤侵袭、转移多元调节机制研究人手，提出和建立阻遏肿瘤转移的新思路、新途径及有效手段，实现分子肿瘤学研究的新突破。