海洋：药物研发新领域

    “面对科技革命和经济全球化浪潮，如何立足于我国丰富的海洋生物资源和科研水平，形成自主开发海洋药物的科研体系和促进科技成果产业化，是目前从事海洋药物研究的科学家们面临的首要问题。”第二军医大学药学院海洋药物研究中心主任易杨华教授说。

    随着陆地资源的减少和科技水平的提高，以开发海洋资源为标志的“蓝色革命”正在形成前所未有的浪潮，海洋特殊生态环境中的生物资源已成为拓展天然药用资源的新空间。12月11日在上海举行的东方科技论坛上，来自全国各高校和研究院所的二十余名专家就“中国海洋药物研究与发展战略”进行了研讨。

    据了解，我国的海洋药物研究近几十年发展迅速，目前已知药用海洋生物约有1000种，分离得到天然产物数百个，制成单方药物20多种，复方中成药近200种，包括已经在临床应用的藻酸双酯钠、烟酸甘露醇等，海洋药物的应用领域不断扩大。目前的热点集中在海洋活性天然产物的研究及新药研究、海洋多糖的研究及新药开发、海洋微生物的研究及新药开发和海洋生物基因工程技术的研究等四个方面。

    “药源问题是制约发展的关键问题。”谈到海洋药物研究面临的挑战，海洋药物教育部重点实验室的王长云教授强调。许多有显著活性的海洋化合物因自然资源有限无法大量获得，或是结构复杂难以大规模合成。寻找可人工再生的、对环境无破坏、稳定经济的药源已成为海洋药物研究领域最紧迫的课题。

    专家们认为，由于对海洋药用生物资源缺乏系统评估，导致可利用资源种类十分有限，极端海洋生物资源几乎没有得到利用。而在有些海域，过度的海洋开发直接破坏近海生物链，造成许多重要海洋药用生物资源濒临枯竭。另一方面，海洋研究开发技术还不成熟。生物技术和化学技术等手段还需进一步完善。在海洋药物产业化的道路上，由于海洋创新药物的开发投入高、周期长，大多数企业仍持观望状态，导致“产、学、研”脱离。

    “海洋药物的研究与开发，特别是实现产业化，需要国家、企业和研究单位的共同努力。只要我们抓住机遇，增加投入，一定能赶上发达国家的先进水平。”专家们都充满信心。

    应用海洋生物技术研究开发新药已成为药物研究一个新的发展方向。海洋生物含有与陆地生物不同的、化学结构特异的活性物质。由于心脑血管疾病、肿瘤、艾滋病、糖尿病、老年性痴呆症等疑难疾病对人类健康的威胁日益严重，人类迫切需要寻找新的特效药物来治疗这些疾病。为此，人们纷纷将目光投向海洋。

    由中国科学院、中国工程院和上海市人民政府主办，第二军医大学承办的东方科技论坛“中国海洋药物研究与发展战略”研讨会近日在上海举行。来自中国科学院、高等院校、企业等方面的４０余位著名海洋生物学家、药物学家出席了研讨会。

    第二军医大学药学院海洋药物研究中心主任易杨华教授说，如何立足于我国丰富的海洋生物资源和科研水平，形成自主的开发海洋药物的科研体系和促进科技成果的产业化，是目前从事海洋药物研究的科学家们面临的首要问题。

    海洋药物教育部重点实验室教授王长云说，我国海洋药物研究与开发经过多年努力，已取得了可喜成效，发现了一批新型抗艾滋病、抗肿瘤和抗动脉粥样硬化的药物。中科院在芋螺毒素结构与功能研究中，获得了一种含２５个氨基酸、３对二硫键的新芋螺毒素，该毒素具有强力镇痛作用和较高的用药安全性；第二军医大学生物化学与分子生物学教研室率先从鲨鱼软骨中分离到一种具有抗实体瘤生长的新生血管抑制因子；中科院海洋所将基因工程技术应用于藻类研究，开发出具有抑制肿瘤生物活性的藻兰蛋白；甲壳质衍生物９１６抗动脉粥样硬化新药也已申报了临床研究。

    但我国海洋药物研究仍然存在许多问题：已发现的药用海洋生物品种十分有限，主要来自于沿海或近海，与我国海洋庞大的资源总量相比不太相称，特别是微生物、浮游生物的开发偏少；海洋新药十分罕见，这与我国新药开发的总体水平一致，仅在剂型上改进已远不能满足今后自身发展与国际竞争的需要；海洋药物在重大疾病治疗方面的潜力还没有得到应有的发挥；产、学、研结合不紧密。

    专家呼吁，只要政府与有关科研单位抓住机遇，精心组织，增加投入，充分发挥人才和技术优势，抢占海洋制药技术的制高点，就能在较短时间内赶上国际研究的先进水平，研制出我国自主知识产权、具有国际竞争力的海洋药物。
 
    海洋药物研究发展现状及未来趋势分析
    “海洋药物研究经历近半个世纪的探索和发展，已经获得了许多宝贵的经验积累和丰富的研究资料，特别是近年来生物技术的迅猛发展，为海洋药物开发提供了新的研究方法、研究思路和发展方向。现代的化学研究方法与多种生物技术越来越紧密地结合，已成为当今海洋药物研究发展的主流，并且是今后数十年海洋药物研究的主要趋势。

    （一）海洋生物活性成分的研究
    1、海洋天然活性成分的发现
    海洋天然活性成分的研究是海洋药物开发的基础和源泉。海洋生物种类繁多，存在着许多特殊的次生代谢产物。然而，目前对海洋生物中活性成分的发现还仅仅处在开始阶段，经过较系统的化学成分研究的海洋生物还不到总数的1％，还有大量海洋生物有待于进行系统的化学成分研究和活性筛选。研究重点主要集中在无脊椎动物等低等的海洋生物。海洋天然活性成分往往具有复杂的化学结构而且含量极低，建立快速、微量的提取分离和结构测定方法以及应用多靶点的生物筛选技术发现新的生物活性成分是当前科学家面临的挑战。

    2、海洋天然活性成分的结构优化
    从海洋生物中发现的大量活性天然成分，有的可以直接进入新药的研究开发，但有的活性成分存在着活性较低或毒性较大等问题。因此，需要将这些活性成分作为先导化合物进一步进行结构优化，如结构修饰和结构改造，以期获得活性更高、毒性更小的新的化学成分。

    3、解决药源问题
    不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困难，限制了该化合物进行临床研究和产业化。寻找经济的、人工的、对环境无破坏的药源已成为海洋药物开发的紧迫课题。采用化学合成的方法进行化合物的全合成是解决药源问题的一个重要手段，已有不少海洋活性天然产物实现了全合成，如草苔虫内酯1和海鞘素B均已成功地进行了全合成，由于不少成分结构非常复杂，要进行全合成，难度大、成本高，不易形成产业化。采用人工养殖或模拟天然条件进行室内繁殖研究，美国斯坦福大学已成功进行了草苔虫实验室繁殖研究。运用组织细胞培养和功能基因科隆表达也是解决药源问题的一个新的发展方向，许多科学家正在进行这方面的有益的探索和深入研究，这些生物技术的应用必将为生物资源开发展现广阔的前景。

    （二）发掘新的海洋生物资源
    海洋生物资源是一个十分巨大的有待深入开发的生物资源，环境的多样性决定了生物的多样性，同时也决定了化合物的多样性。发掘新的海洋生物资源已成为海洋药物研究的一个重要发展趋势。

    1、海洋微生物资源
    海洋微生物种类高达100万种以上，其次生代谢产物的多样性也是陆生微生物无法比拟的。但能人工培养的海洋微生物只有几千种，不到总数的1％；目前为止，以分离代谢产物为目的而被分离培养的海洋微生物就更少。由于微生物可以经发酵工程大量获得发酵产物，药源得到保障。此外，海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物质的真正产生者，具有重要的研究价值。

    2、海洋罕见的生物资源
    生长在深海、极地以及人迹罕至的海岛上的海洋动植物，含有某些特殊的化学成分和功能基因。在水深6000米以下的海底，曾发现具有特殊的生理功能的大型海洋蠕虫。在水温90摄氏度的海水中仍有细菌存活。对这些生物的研究将成为一个新的方向。

    3、海洋生物基因资源
    海洋生物活性代谢产物是由单个基因或基因组编码、调控和表达获得的。获得这些基因预示可获得这些化合物。开展海洋药用基因资源的研究对研究开发新的海洋药物将有着十分重大的意义。
    （1）海洋动植物基因资源：活性物质的功能基因，如活性肽、活性蛋白等。
    （2）海洋微生物基因资源：海洋环境微生物基因及海洋共生微生物基因。

    4、海洋天然产物资源
    海洋天然产物历经数十年的研究，已经积累了相当丰富的研究资料，为海洋药物的开发提供了科学依据。
    （1）对已获得的上万种海洋天然产物进行多靶点和新模型的筛选，发现新的活性。
    （2）对已获得的海洋天然产物进行结构修饰或结构改造。
    （3）采用组合化学或生物合成技术，衍生更多的新的化合物，从中筛选出新的活性成分。

    5、海洋中药资源
    海洋中药是我国中药宝库的重要组成部分，是一种民间长期用药经验的总结。历代本草中经现代临床实践证明疗效确切的海洋药物有110多种，是寻找先导化合物和开发海洋药物的重要资源。从海洋中药中开发新药具有针对性强、见效快、周期短等特点。

    （三）构建新的生物筛选技术
    （1）以酶、受体作为靶点的高通量筛选。
    （2）以蛋白质组学为基础，借助核磁共振、质谱、基因数据库、高柱端识别等技术，全面揭示化合物的生物学作用机制。

    （四）开展海洋化学生态学研究
    海洋化学生态学是结合海洋天然产物化学和生态学方法，探讨海洋生物化学防御机制、追踪活性天然产物的生物源头及其生态学作用，揭示海洋生态系统的化学本质。研究海洋生态环境中活性化学物质在生物间的信息传递方式、化学防御机制、生物间的相互关系以及食物链关系等，从生态的宏观角度探讨生物活性物质的作用机制。

    目前，在海洋药物的开发研究领域走在前列的是美国、日本等科技发达国家，在我国，对海洋药物的研究尚是一个方兴未艾的领域。
    仅以科研经费的投入便可看出美国等发达国家对海洋药物研究的重视：美国国家研究委员会和国立癌症研究所每年用于海洋药物开发研究的经费各为5000千多万美元；近年来，美国健康研究院（NIH）的海洋药物资金增长幅度已达11％以上，与合成药、植物药基本持平。日本海洋生物技术研究院及日本海洋科学和技术中心每年用于海洋药物开发研究的经费约为1亿多美元；欧共体海洋科学和技术计划每年用于海洋药物开发研究的经费约为1亿多美元。海洋药物的研究和开发已向产业化发展，世界海洋生物总产值1969年为130亿美元，1982年为3400亿美元，1992年为6700亿美元，2000年约达1．5万亿美元。

    我国的海洋天然产物研究起始于上世纪70年代，至今已有30多年的历史。曾陇梅等学者对我国南海的珊瑚类动物进行了较系统的化学成分研究，1985年发现具有双十四元环的新型四萜。上世纪90年代以后，海洋天然产物的研究获得了迅猛发展，对我国海洋中的海绵、珊瑚、棘皮类动物、草苔虫、海藻及海洋微生物进行了广泛的研究。迄今已研究的海洋生物估计约有500多种，申请获得的发明专利约50余件，并有多种海洋药物获得新药证书或进入临床研究。海洋天然产物、海洋多糖、海洋微生物和海洋生物技术的研究成为我国海洋药物研究的四大特点。随着海洋药物的快速发展，许多省市和的重点院校均成立了相应的海洋药物研究机构和学术团体，每年均召开各种类型的海洋药物学术研讨会。国家自然科学基金、国家“863”高技术研究发展基金以及各省市的重点基金都逐年加大了对海洋药物的资助。有的院校建立了海洋药物专业，培养海洋药物的专业人才。现已在全国逐步形成了一个集教学、科研、生产为一体的较系统的海洋药物发展体系。海洋药物的研究事业正方兴未艾，这使得这类研究在我国的药学研究和生物技术研究领域占有越来越显著的地位。

    有关资料显示，我国目前已有6种海洋药物获国家批准上市：藻酸双酯钠、甘糖酯、河豚毒素、角鲨烯、多烯康、烟酸甘露醇等；另有10种获健字号的海洋保健品。我国正在开发的抗肿瘤海洋药物有6－硫酸软骨素、海洋宝胶囊、脱溴海兔毒素、海鞘素A（B、C）、扭曲肉芝酯、刺参多糖钾注射液和膜海鞘素等药物，但其长期疗效还有待于进一步观察评价。此外，尚有多个拟申报一类新药的产品进入临床研究，如新型抗艾滋病海洋药物“911”、抗心脑血管疾病药物“D－聚甘酯”和“916”等，国家二类新药治疗肾衰药物“肾海康”等。

    目前，海洋药物研究的9个重点领域是：
    1、海洋抗癌药物研究
    海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用，科学家预言，最有前途的抗癌药物将来自海洋。现已发现海洋生物提取物中至少有10％具有抗肿瘤活性。美国每年有1500个海洋产物被分离出来，1％具有抗癌活性。目前至少已有10个以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。
    扩大海洋生物的活性筛选，继续寻找高效的抗癌化合物，直接用于临床或作为先导物进行结构改造，开发新的高效低毒的抗癌成分，将成为海洋抗癌药物研究的发展趋势。

    2、海洋心脑血管药物研究
    目前已研究出多种药物可有效预防和治疗心脑血管疾病，如高度不饱和脂肪酸，具有抑制血栓形成和扩张血管的作用，现已有多种制剂用于临床。50多种海洋生物毒素，不仅有强心作用，而且有很强的降压作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研究较多。此外，还有藻酸酯钠类、螺旋藻类，后者对于高血脂和动脉粥样硬化有良好的预防和辅助治疗作用。

    3、海洋抗菌、抗病毒药物研究
    与海洋动植物共生的微生物是一种丰富的抗菌资源，日本学者发现约27％的海洋微生物具有抗菌活性。

    4、海洋消化系统药物研究
    如多棘海盘车中分离的海星皂甙及罗氏海盘车中提取的总皂甙均能治疗胃溃疡，后者对胃溃疡的愈合作用强于甲氰咪胍，壳聚糖的羧甲基衍生物，商品名为“胃可安”胶囊，治疗胃溃疡疗效确切，治愈率高，已进入临床研究。大连中药厂配合中药制成“海洋胃药”应用于临床已取得较好效果。

    5、海洋消炎镇痛药物研究
    从海洋天然产物中分离的最引人注目的活性成分是manoalide，它是磷酸酯酶A2抑制剂，在上世纪80年代中期它已被作为一个典型的抗炎剂在临床试用。

    6、海洋泌尿系统药物研究
    褐藻多糖硫酸酯是一种水溶性多糖聚，具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循环、解毒、抑制白细胞及抗肿瘤等作用，临床用于治疗心脏、肾血管病，特别对改善肾功能，提高肾赃对肌酐的清除率尤为明显，在国内外首先用于治疗慢性肾衰，挽救尿毒症患者有明显疗效，且无毒副作用。现已按国家二类新药获准进入临床研究，商品名为“肾海康”。

    7、海洋免役调节作用药物研究
    海洋天然产物是免疫调节剂的重要来源。具有免疫调节活性的角叉藻聚糖，是来自大型海藻的硫酸化多糖的一大类成分，被广泛用于肾移植的免疫抑制剂和细胞应答的修饰剂。

    8、其他海洋药物研究
    其他如神经系统药物、抗过敏药物等研究亦取得较大成果。海洋是新种属微生物的生存繁衍地，从众多的新种属微生物中，可以培养出一系列高效的抗菌药物，如来源于多种链霉菌的Teleocidin即为一种强抗菌药物。海洋毒素是海洋生物研究进展最为迅速的领域，多数海洋毒素具有独特的化学结构。由于许多高毒性的毒素是以针对生物神经系统或心血管系统的高特异性作用为基础，因此，这些毒素及其作用机制是发现新神经系统或心血管系统药物的重要导向化合物和线索，也可作为寻找新农药的基础。现已发现的海洋毒素其化学结构大致可分为：聚醚类化合物、含氮化合物、溶血糖脂类、记忆丧失性氨基酸贝毒、酯溶性酚类和含磷化合设物。

    9、海洋功能食品的研究开发　
    功能食品被誉为“21世纪食品”，代表了当代食品发展的新潮流。功能食品的生理调节功能是因为它含有各种各样的生理活性物质，这种生物活性物质是陆生生物不可比较的。如何利用海洋生物中的活性成分进行深加工，制成风味独特和保健功效显著的海洋功能食品，是当前的一个重要开发研究领域。其中包括牛磺酸、鱼油不饱和脂肪酸和磷脂、甲壳素和壳聚糖、活性多糖、维生素、膳食纤维、矿物元素等

    海洋功能食品发展趋势是针对常见病、多发病和疑难病的不同人群，运用多学科的现代高新技术方法，尽可能保留海洋生物的天然特点和营养成分，研究开发高技术含量、高功能、高效益的海洋功能食品新品种。