胃癌癌前病变的病理生理

    胃癌的发生很少直接从正常胃粘膜上皮产生，而多数是在胃粘膜上皮已发生异常改变或疾病的基础上产生。这中间有一演变过程，即由正常胃粘膜转变成胃粘膜上皮异常常改变或疾病，部分再转变成胃癌。故将这各胃粘膜上皮的异常改变或疾病称作胃癌的癌前症变和胃癌疾病。前者是指胃粘膜上皮的组织病理变化，后者是指临床上的一些易转变成胃癌的疾病。但二者有时也很难截然分开，如前者的异常病理改变往往出现在后者的胃粘膜上皮上等。

    1胃粘膜肠上皮化生
    胃粘膜 肠上皮化生一般在人的20岁以后开始出现，随着年龄增长而加重，到50岁以后达到高峰。在报导16~30岁的人群胃粘膜肠上皮化生检出率为8%，30~50岁为20%，50岁以后达56%。我们在陕北胃癌高发区用胃镜普查30岁以上的人群，在913例胃粘膜活检中伴有肠上皮化生者282例，检出率30.89%。其中30~39岁检出率17.65%，40~49岁检出率41.56%,50~59岁检出率47.06%,60~69岁检出率47.54%,70岁以上检出率44.44%。而且与萎缩性胃炎相伴随增减。与此同时幽门螺杆菌的检出率也高达61.23%。提示幽门螺杆菌与萎缩性 胃炎以及胃粘膜 肠上皮化生的发生，是随着暴露时间延长与致病因子的累积损伤所致。另一组3316例在医院胃粘膜检查资料，538例伴有肠化生，63.94%；幽门螺杆菌阳性而胃粘膜无肠化生者2778例，幽门螺杆菌检出率仅为52.81%。二者有显著差异。也说明幽门螺杆菌与胃粘膜肠上皮化生有密切的关系。胃粘膜为了修复以及适应为主的炎性改变，即腺体出现萎缩消失、肠上皮化生、纤维组织增生，炎细胞浸润。

    李春启等用40吸大鼠施行带蒂胃壁瓣肠移植术，术后三个月经组织学及电镜证实，移植到肠道各部位的胃壁瓣粘膜均发生广泛肠化生。测定pH值由胃内pH<4.5上升到移植肠的胃壁瓣pH值6.40~7.53，提示pH值是诱发胃粘膜肠上皮化生的主要原因。这与胃镜活检萎缩性胃炎与胃癌者常伴发胃粘膜肠上皮化生相一致。但多数认为肠化生本身不直接转变为癌，因而不是癌前病损。肠化有不同类型，小肠型肠化上皮，类似分化完全的小肠上皮，含唾液酸粘液、氨肽酶、碱性磷酸酶等酶较多，与胃癌关系不大。大肠型肠化上皮分化多不完全，含硫酸粘液，很少或不含氨肽酶、碱性磷酸酶等酶，与癌的关系较密切，有将肠化分为Ⅰ型（分化完全，含唾液酸粘液），Ⅱ型（分化不完全，含唾液酸粘液）及Ⅲ型（分化不完全，含硫酸粘液），Ⅲ型与胃癌相关。认为致癌剂首先引起肠化，再经致癌剂作用后致癌。

    胃粘膜上皮化生的生物学改变：①肠上皮化生的上皮酶学改变：肠化细胞含有较高的氨肽酶、碱性磷酸酶、双糖酶和三磷酸腺苷酶，这在正常胃上皮细胞不存在。肌酸磷酸激 酶和谷丙转氨酶低于正常而高于胃癌。肠化生的上述酶活性是介于正常胃粘膜与胃癌粘膜的过渡阶段。②粘蛋白组织化学研究认为中性粘蛋白存在于胃粘膜，氮乙酰基唾液酸粘蛋白存在于小肠和部分结肠粘膜，硫酸蛋白主要存在于结肠。胃粘膜肠化生上皮可查到硫粘蛋白，认为含硫粘蛋白的肠化生与胃癌关系密切，可能是胃癌癌前病变，此外肠化生上皮含有酸性粘蛋白而正常胃粘膜而不存在。③肿瘤标志物的变化：肿瘤标志是由肿瘤细胞产生的，并能在肿瘤细胞或血液、脑脊液、尿中找到的物质，现已认为大多数肿瘤具有膜的肿瘤相关抗原，它不同于宿主正常细胞抗原，肿瘤细胞能使这些抗原脱落。有的用免疫组化法检测104例胃癌中癌胚抗原（CEA）阳性率85.58%，其中粘液腺癌及印戒细胞癌为100%。正常胃粘膜CEA为阴性。肠化生上皮CEA居中，含量稍增多，分布在吸收细胞腔面微绒毛及部分杯状细胞的粘液颗粒间基质内，CEA是一种细胞膜肿瘤相关抗原，当细胞发生恶变时又重新表达，肿瘤细胞能使这些抗原脱落进入胃液或血液循环，可能使部分胃癌患者胃液及血清CEA升高。对不同类型肠化生上皮中CEA、植物血球凝集素（PHA）检测，以不全结肠化的阳性率最高。另有研究大肠粘液抗原（LIMA）在正常胃粘膜为阴性，不全结肠型肠化者是居于正常胃粘膜与胃癌的过渡阶段。④肠化细胞中DNA变化：细胞在致癌因子长期作用下，变化逐步加重累积，DNA的损伤或突变发展到一定程度，超过自我修复的限度，乃发生质变，表现 为DNA含量明显增加，尤其是不全结肠型肠DNA均值高于正常胃粘膜。⑤胃粘膜肠上皮化生的细胞动力学：胃粘膜被分化好的肠化上皮取代，增殖区则位于肠化上皮的基底部，相当于肠型上皮的隐窝部；肠化上皮化分不好，增殖区亦向上延伸，胃的癌前病变具有生长速率快的特点，胃癌好发于增殖活跃的细胞群体。⑥胃粘膜肠化生泌酸功能：通过临床病例研究，发现在中、重度肠腺化生者62.5%表现 胃酸低下，提示 胃泌酸功能与胃粘膜肠化生程度有关。故在病理上有明显胃窦萎缩性病变，伴有中度以上肠腺化生，不论有无不典型增生，大部分胃泌酸功能受到较大损伤，故临床上常表现 现食欲不振、消化不良等症状。

    2 胃粘膜上皮异型增生
    一般认为异型增生主要发生在肠上皮化生的基础上。胃粘膜上皮异型 增生是重要的胃癌前期病变，故胃粘膜肠上皮化生和胃粘膜异型 增生是胃粘膜发展到胃癌的一个中间过程。监测胸苷激酶活性在正常胃粘膜、慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、胃粘膜异型增生和胃癌粘膜呈逐渐增高，反映人从正常胃粘膜向慢性浅表性胃炎，慢性萎缩性胃炎包括肠化生，异型增生和胃癌的病理衍变过程。但胃粘膜异型 增生也不是不可逆转的。根据国内15所医院肠化及/或异型增生慢 性胃炎448例，经过2~10年观察，胃粘膜异型增生有41.5%~78.9%减轻逆转。当然也有21.5%~10.5%加重。根据胃镜随访研究的文献报告，轻度异型增生的癌变率为2.53%，中度为4%~8%，重度为10%~83%。中度以上异型增生兼有结肠型 肠化生的胃液中分泌性免疫球蛋白（SIgA）和CEA含量均较高。

    3 胃粘膜囊性异型增生
    胃粘膜腺体异型扩张，或称胃粘膜内异型腺体囊性扩张，或谓异型腺囊或囊性异型增生（dysplastic cyst; cystic dysplasia）。国内对674例，活检胃粘膜腺体扩张进行2~11年随访研究，其中单纯腺体扩张未见癌变病例，异型腺体扩张的癌变率为9.9%。腺体扩张的癌变过程可能是首先腺体扩张，腔内粘液分泌的增加；然后上皮异型增生，腺腔内粘液分泌物减少，形成胃粘膜腺体异型扩张，最后导致癌变。异型腺体扩张或囊性异型增生与胃癌的关系比胃粘膜异型增生还密切，早期胃癌的癌旁粘膜94.5% 有囊性异性增生。粘液染色证明内衬肠化上皮的异型囊，其肠化生是结肠型化生；故认为囊性异型增生也是胃癌前病变的早期表现 。