乳腺癌的生物疗法

    随着对乳腺癌发生、发展过程中分子机制及基因改变的深人认识，生物疗法已成为乳腺癌的综合治疗手段。 

1 表皮生长因子受体抑制剂

    表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜受体酪氨酸激酶。能介导多条信号转导通路。调控细胞生长、分化、增殖和代谢。其一旦发生突变，常可导致细胞恶变。EGFR家族包括EGFR (ErbB一1／HER一1)，HER一2／neu(ErbB一2)，HER一3(ErbB一3)和HER一4(ErbB一4)。研究发现，EGFR家族的多个成员在乳腺癌细胞中都有过度表达和(或)突变．因而选择性抑制EGFR介导的信号转导途径已成为近年治疗研究的热点。 

1．1 抗HER一2抗体(Herceptin，赫赛汀)

    人类乳腺癌中有25％～30 存在HER一2蛋白的过度表达，且几乎均为HE R-2基因扩增所引起。过度表达的细胞表面受体可自行激活，或通过为表皮生长因子家族其他成员传递信号发挥作用，从而导致DNA合成增加，癌细胞生长加快，转移能力增强。人源化单克隆抗体赫赛汀是人类历史上第一个针对HER-2阳性转移性乳腺癌的靶向性治疗药物，可特异性地与HER一2受体细胞胞外区域结合。其主要作用机制为：①与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号转导通路；② 加速HER一2受体降解，使HER一2受体表达下降；⑧ 介导抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)，杀伤乳腺癌细胞；④ 抑制血管内皮生长因子的生成。大量研究表明，单用赫赛汀对HE R一2过度表达的转移性乳腺癌的有效率达10%～20%；与TAX、NVB、GEM、DDP和ADM等化疗药联合应用，优于单用赫赛汀或单用化疗。大规模临床11期研究证实，赫赛汀联合化疗作为HER-2过度表达的转移性乳腺癌的一线用药，能明显提高缓解率。赫赛汀的常见不良反应是与药物输注相关的寒战、发热及轻度恶心等症状，多发生在首次给药时，给予氟美松、非那根、退热药物处理可很快缓解。较少见的不良反应是心脏毒性，与蒽环类化疗药合用可明显增加心脏不良反应，故目前一般不推荐赫赛汀与ADM 或CTX联合应用。 

1．2 EGFR受体抗体

    乳腺癌细胞中常存在EGFR的过度表达，增多的EGFR在不与配体结合的情况下能激活酪氨酸激酶，诱发下游的信号转导途径，引起细胞异常增殖并抑制凋亡。IMC—C225(Cetuximab)及ABX—EGF分别是两种能特异性地结合于EGFR胞外结构域并具有高亲合力的单抗，对乳腺癌均有潜在的治疗作用，其I、Ⅱ期临床研究表明，单药或与化疗药物联合应用可抑制EGFR阳性乳腺癌的生长，毒副反应轻且易耐受。 

1．3 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂

    酪氨酸激酶抑制剂可抑制EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的自身磷酸化，从而阻断EGFR介导的信号转导途径，抑制细胞的增殖。ZD1839(Iressa)是一种合成的低分子量苯基氨喹唑啉化合物。可选择性且可逆性抑制EGFR酪氨酸激酶的活性。I期临床研究表明，ZD1839对多种EGFR过度表达的恶性肿瘤患者均有良好的疗效，对NSCLC患者效果更佳。最近关于ZD1839联合赫赛汀治疗HE R一2过度表达的转移性乳腺癌的I期临床研究表明，ZD1839通过抑制EGFR的酪氨酸激酶而抑制HER-2的信号转导，从而提高赫赛汀的疗效。目前处于临床研究阶段的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂还有0SI一774、CI-1033(PD183805)和GW572O16，I期临床研究显示其对赫赛汀耐药的转移性乳腺癌仍然有效。 

2 胰岛素样生长因子的靶向治疗

    在乳腺癌中常有胰岛素样生长因子(IGF)、受体或其连接蛋白的过度表达和活化。高水平的IGFs可阻止由化放疗所致的肿瘤细胞的凋亡，而且过度活化的IGF一1R的信号转导与HER一2过度表达的乳腺癌细胞对赫赛汀耐药相关。在乳腺癌细胞中，IGF信号通路的重要性还体现在其与ER信号转导有关。因此，IGF信号转导通路是一个引人注目的乳腺癌治疗靶点，相关药物尚处于临床研究阶段。 

3 基因治疗

    3．1 抑制癌基因或转导肿瘤抑制基因 乳腺癌中普遍表达突变型p53基因，使野生型p53抑癌基因功能丧失，细胞异常增殖。目前的研究热点之一是以腺病毒为载体将野生型p53基因导入细胞，从而发挥p53抑癌基因表达产物的抑制肿瘤生长作用。

    3．2 导入细胞因子基因 导入细胞因子基因不但可通过诱生细胞因子增强机体固有的免疫功能和抗肿瘤能力，还具有直接抑制肿瘤的效应。

    3．3 转染自杀基因 指将病毒或细菌基因组中的前药转换酶基因(也称自杀基因)导入肿瘤细胞。该基因编码特殊的酶，可将原来对哺乳动物无毒性的前药在肿瘤细胞中代谢成为毒性产物，从而杀灭肿瘤细胞。

    3．4 转导耐药基因 将多药耐药基因导入自体外周血造血干细胞以减少化疗药物对骨髓的损伤，有利于临床上提高乳腺癌患者的化疗剂量。 

4 血管生成抑制治疗

    乳腺癌细胞高表达一系列促血管生成因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子(TGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)等。抗血管治疗可以从血管形成的多个环节联合用药，以达到治疗肿瘤的目的。在乳腺癌中研究最多的是VEGF。VEGF不仅促进血管生成，还可抑制乳腺癌细胞的凋亡，导致肿瘤对内分泌治疗及化疗的抗拒。目前对抗VEGF的药物多处于研究阶段。rhuMAbVEGF是重组入源化单克隆抗体，可识别VEGF的所有异构体，对经多程化疗的转移性乳腺癌有一定疗效；DC101是一种与细胞膜外受体结合的单抗，VEGF受体的信号转导抑制剂。 

5 COX一2抑制剂

    环氧化酶一2(COx一2)是花生四烯酸代谢的关键限速酶，在多种恶性肿瘤中都有COX一2的高表达。在乳腺癌中，COX一2高表达多见于HER一2过度表达的患者，提示COX一2高表达可能与HER一2过度表达有关。研究证实COX一2诱导下产生的PGE：可增强芳香化酶的活性，促进雌激素的合成；而抑制COx一2则可抑制雌激素的合成；选择性COx一2抑制剂可用于乳腺癌的化学预防和辅助治疗；COx一2抑制剂与化疗和赫赛汀联合治疗HER一2过度表达的乳腺癌疗效更好。 

6 PKC—a抑制剂

    PKC是一类磷脂依赖的丝氨酸／苏氨酸酶。活化的PKC使多种信号蛋白磷酸化，对胞质到胞核的信号转导起重要作用。PKC—a是PKC家族的一员，过度表达可促进细胞增生和侵袭性增强，并可调节细胞对细胞毒性药物的敏感性，已证实乳腺癌患者PKC—a表达上升。LY900003是一个由2O个碱基组成的反义寡核苷酸，可与PKC—a的mRNA 的3’端非翻译区特异性结合，从而阻断mRNA 的翻译过程，抑制PKC—a蛋白的合成；其与化疗联合或作为化疗增敏剂，可能增加乳腺癌的疗效。

7 肿瘤疫苗

    主要包括肿瘤细胞疫苗、肿瘤基因工程疫苗、肽疫苗、核酸疫苗以及抗独特型抗体疫苗等。在肿瘤细胞疫苗制备过程中，可将乳腺癌细胞与树突状细胞融合，利用树突状细胞的高抗原递呈性，激活机体免疫反应，进一步增强抗瘤效应。目前常从乳腺癌相关癌基因如MAGES、Mcu—l和HER一2／neu等序列中筛选并合成适合的短肽疫苗，以增强免疫原性，激活机体特异性免疫反应，发挥抗瘤效应。 

8 细胞因子

    细胞因子治疗属于传统的生物反应调节剂治疗范畴，用于乳腺癌治疗的细胞因子主要有干扰素(IFN)、白介素一2(IL一2)、肿瘤坏死因子(TNF)和集落刺激因子(CSF)等。可局部或静脉用药，局部用药不良反应轻微，全身治疗时应注意其引起的水肿、肾功能损害以及流感样症状。 

9 过继性细胞免疫治疗

    将经体内免疫或体外激活的免疫活性细胞输入患者体内以增强患者的免疫功能，从而达到抗肿瘤效应。目前常用的有淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL细胞)以及特异性细胞毒T淋巴细胞(CTL)。