131I-美罗华治疗难治性复发性B细胞淋巴瘤18例

    1997年11月批准的Rituxan的临床应用，对化疗难治性低级别NHL或滤泡性NHL带来了新希望，它是一种针对CD20抗原(存在于90%以上的NHL中)的单克隆抗体。它的成功鼓舞了靶向NHL不同抗原的其它一系列单克隆抗体的开发。 NHL对放射线的高度敏感，它的这种性质导致放射免疫治疗的开发，它合并了单克隆抗体的免疫靶向和放射的癌破坏能力。2002年美国FDA肿瘤药顾问委员会已批准钇90-标记抗体Zevalin，用于治疗Rituxan难治性滤泡性B-细胞NHL。Corixa公司的碘131-标记抗体Bexxar现在FDA审批中。对放化疗无效的晚期病人，放射性标记抗体是一种有吸引力的新疗法。自2001年10月以来，我们应用131I-美罗华治疗难治性复发性B细胞淋巴瘤18例，取得理想的临床疗效，报告如下：

    1.材料与方法

    1.1 临床资料：18例均为经至少二周期化疗后沒有反应或病情在化疗后6個月內加重者或复发的B细胞非何杰金淋巴瘤，均有病理组织学诊断，免疫组化CD20(++~+++)，均有体表和影像学可测量的病灶，其中双颈部淋巴结肿大9例，直径5~8cm；双侧腋窝淋巴结肿大4例，直径4~5cm; 全身多组淋巴结肿大5例，包括2例全身浅表淋巴结均肿大，直径>10cm，并伴有骨髓侵犯，II度造血抑制。男性11 例，女性7 例，年龄45 ~70岁。2无重要脏器功能不全。3Karnofsky评分≥60分。4外周血常规白细胞≥3.0×109/L，血小板≥80×109/L，血红蛋白≥90g/L。

    1.2 治疗方法：1131I标记美罗华所用方法为固相氧化剂标记法（IODOGEN）。2美罗华每次剂量100~200mg，131I每次剂量50~105mCi，1/3对局部病灶直接注射，2/3静脉注射使用，根据患者的治疗反应，间隔2~3个月重复。3用药前一周至用药后一周连续口服含1%碘化钾的葡萄糖溶液10~20ml/次，每日3次，以保护甲状腺。4用药前30~60分钟给予苯海拉明40mg肌注，预防过敏反应。5不良反应和副作用的观察：生命体征、血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶的监测。⑥ 临床疗效观察：测量体表病灶，B超或CT监测病灶的变化。

    1.3 评定标准：疗效评价标准按照WHO原则分为1完全缓解（CR）；2部分缓解（PR）；3无变化（NC）或稳定（SD）；4进展（PD）。有效率（RR=PR+CR）。毒副反应按照WHO标准分为0~Ⅳ度。

    2 治疗结果

    2.1 疗效评价：CR4例，PR9例，SD5例。其中4例CR，均在治疗后2周见到明显疗效，3周后达到CR，其中2例随访近22月无病生存，2例完全缓解3月以上。全身多组淋巴结肿大伴骨髓侵犯1例SD，治疗后骨髓抑制有减轻，白细胞和血小板均有升高。PR9例疗效均维持在半年以上。

    2.2 不良反应：注射后出现一过性寒颤、发热6例；胸闷、气促2例；恶心、呕吐5例。所有患者经对症处理后均好转。

    2.3 毒副反应：骨髓抑制：0度7例，Ⅰ度5例，Ⅱ度6例，Ⅲ度1例，Ⅳ度1例。肝肾功能均正常，无治疗相关死亡病人。
 
    3 讨论

    放射免疫治疗即利用特异性抗体作为载体，将产生β射线或α射线的放射性核素导向肿瘤抗原部位，实现对瘤体的内照射治疗，多为静脉给药，也可局部给药。对于淋巴瘤治疗有许多优点：首先，淋巴瘤的放射敏感性使它成为放射免疫治疗的良好靶细胞；其次，放射免疫治疗杀灭肿瘤细胞主要是通过发挥β射线的内照射效应，因此即使是由于机体免疫缺陷、抗原表达阴性或肿瘤免疫逃避等导致抗体及免疫毒素无效时，内照射仍可发挥作用。 CD20是Ｂ淋巴细胞表面跨膜蛋白，对Ca2+的跨膜传导、Ｂ淋巴细胞的增殖和分化具有调节作用。其广泛表达于前Ｂ淋巴细胞、未成熟和成熟Ｂ淋巴细胞、激活Ｂ淋巴细胞及超过90%的B细胞性NHL中（泛B细胞抗原），而在造血干细胞、浆细胞、淋巴祖细胞以及其它组织均无表达，人体血清中亦无游离CD20的存在。因此CD20可作为Ｂ淋巴细胞瘤治疗的最佳靶点。

    美罗华(Rituxan, MabThera)是1997年上市的,已通过FDA批准临床应用，使用病例数较多、疗效显著的人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体。美罗华与B淋巴细胞上CD20结合并引发B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)作用。并且在体外可诱导淋巴瘤细胞凋亡。131I因其来源方便，价格低廉、标记容易、在体内代谢及毒性了解较充分，131I半衰期为8天，已成为应用最广泛的放射性核素，可同时用于治疗和显像。国外目前较为成熟并用于临床的核素标记抗CD20抗体包括：90Y －ibritumomab tiuxetan(Zevalin)，131I-anti-B1 抗体（Bexxar）。我们采用美罗华标记131I，治疗难治性复发性B细胞非何杰金淋巴瘤，取得理想的临床疗效，缓解期较长。其主要的副作用为骨髓造血抑制和一过性的过敏反应，骨髓抑制出现较晚(治疗后3~4周)，且持续时间较长，本组中1例出现Ⅳ度骨髓抑制，持续4周后才恢复，特别是血小板抑制较明显，骨髓抑制严重程度与核素剂量及分期接受治疗强度相关。经对症处理均能很好缓解，全组病人无治疗相关性死亡。对于化疗无效的低度恶性或复发的B细胞NHL的患者，131I-美罗华疗法仍有较高的临床缓解率，且安全性也较好，患者可接受。

    肿瘤放射免疫治疗的发展已为难治性复发性B细胞NHL的治疗开辟了崭新的天地，尤其在清髓剂量放射免疫治疗联合造血干细胞移植中展现出诱人的前景。改用人源化单抗可大大减少HAMA的产生。如何根据患者的病情来确定合适的个体治疗剂量、治疗周期及评价其长期疗效，还需进一步观察和探讨，以求尽早摸索出规范的治疗及护理方案，并切实做好医患的放射防护。