羟考酮控释片在癌性疼痛治疗中应用

　　羟考酮是一种阿片受体激动剂，与口服吗啡相比，口服羟考酮的生物利用度更高，每毫克药物的药效为吗啡的两倍。
　　盐酸羟考酮控释片剂是为延长口服羟考酮的作用时间以便将每日用药次数减少至两次而研制的，其特殊制法使该控释型药物起效时间与即释型羟考酮类似。
　　本研究针对癌症患者常规临床条件下长期使用羟考酮控释片的安全性进行了评估。
　　方法
　　研究对象
　　研究对象为美国13个医疗中心的成年癌痛患者。患者包括男性和女性，病情稳定。排除其中对羟考酮过敏者，有麻痹性肠梗阻或严重的器官功能障碍者，使用阿片类药物、某些中枢性药物或西米替丁后发生过不良反应者。
　　研究设计与用药
　　本试验为历时3个月的的开放性研究:参加本研究的患者均来自先前进行的2项研究,所以在本研究开始前患者已在使用阿片类镇痛药。其中一项双盲试验中患者服用6～9片阿片类—非阿片类复方镇痛药物进行疼痛治疗(小剂量组)。另一研究中患者则使用单一成份的强阿片类或大剂量(大于9片)的剂量比例固定的复方镇痛药物(大剂量组)。
　　本研究中患者根据临床需要服用10mg或20mg羟考酮控释片剂(商品名：奥施康定，北京萌蒂制药有限公司生产)。为保证治疗效果，研究中根据患者的需求进行剂量调整和补救用药，并积极治疗副作用。
　　最初的药物剂量为12小时至少10毫克，每日用量没有限制。12周内每天患者大致于上午八点和晚上八点服药。患者中途可暂时退出研究，但12周内总的退出时间不应超过14天。
　　研究设计中对整个过程中的剂量的增减均有规定。如果患者疼痛程度超过了轻度，12小时的服药周期结束时常常出现爆发性疼痛，和/或24小时所需补救用药超过两次时，应加大奥施康定剂量。
　　研究过程中患者每日记录所使用的研究药物、补救用药和同时使用的其它药物，同时还记录下疼痛程度、对研究的耐受性、副作用的发生情况、调整药物剂量的原因以及符合调整剂量的规定条件但并不改变剂量的原因。每周患者采用cat四分法对其疼痛程序进行评估：0分为无疼痛，1分为轻度疼痛，2分为中度疼痛，3分为重度疼痛。使用补救药物后的疼痛程度也被记录下来。每周还将患者对研究的耐受程度进行五分法评估：1分为很差，2分为差，3分为一般，4分为良好，5分为极好。研究者每周通过电话对研究对象进行随访，同时在第1、2、4、8、12周患者返院时查看记录。
　　药物动力学/药效学评估
　　在研究的第2和第12周中的某一天，抽取患者血样进行药物动力学、药效学评估。根据取血时间将样本分为7组(±15分钟)：服药前、服药后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～6小时、6～8小时和8～10小时。在进行静脉穿刺时，对患者进行视觉模拟评分(vas)和cat评分。同时以四分法对患者的嗜睡和恶心程度进行评分：0分为无该副作用，1分为轻度，2分为中度，3分为重度。
　　统计方法
　　对分类变量使用fisher准确性检验，对连续变量采取单因素方差分析法。
　　结果
　　患者一般特点
　　87例入选的患者中，62％为男性，平均年龄为58岁。患肿瘤部位为：胃肠道(20％)、肺(17％)、乳腺(16％)和前列腺(13％)；疼痛部位主要为骨骼(43％)和内脏(24％)。52％患者在研究开始前2周内接受了抗癌或缓解症状的治疗。除小剂量组的患者稍年轻外，两组患者其它一般特点无显著性差异。
　　44例(51％)患者完成了本开放性研究的全部12周治疗，43例(49％)患者中途退出研究。
　　疼痛程度
　　在参加本研究的前一天患者平均疼痛评分为轻至中度(均值±标准误为1.5±0.1)。整个12周过程中各周平均疼痛程度为轻至中度。方差分析表明，完成研究全过程的各患者每周平均疼痛程度无明显差异。各周疼痛程度相对于基础值的变化在组间也无明显差异。疼痛程度基础值、每周疼痛平均程度和整个过程疼痛的平均值在大、小剂量组之间无显著差异。
　　对治疗的耐受性
　　研究开始的前一天患者对所接受治疗的平均耐受性为一般至极佳(均值±标准误为3.5±0.1)。12周的研究过程中每周平均治疗耐受性评分为一般至极佳。总的平均治疗耐受性评分为3.4±0.1。方差分析表明，完成研究全过程的患者在各周的平均治疗耐受性评分无显著性差异。
　　奥施康定剂量
　　大剂量组患者服用奥施康定的初始和总剂量为小剂量组患者的两倍(分别为p=0.003和p=0.006)。虽然第2～9周期间每日奥施康定总剂量稳定，但每日剂量的初始值和终末值(12周期间)比较显著增加(p=0.0001)。45例(57％)患者增加了每日总剂量，23例(29％)患者剂量不变，11例(14％)患者减小了剂量。两组的每日剂量平均增加量约为30mg。
　　46例(58％)患者完成了至少10周研究。59％的患者按研究设计服用了所有药物，93％的患者顺应性不小于90％。
　　补救用药
　　大多数患者常采用即释型羟考酮进行补救镇痛：54％患者在研究过程的超过75％的天数至少使用过一次补救用药，41％的患者使用补救用药的天数不超过总天数的75％，5％的患者未使用过补救用药。每日平均补救用药次数为1.5±0.1次，羟考酮每日总剂量的平均值为23.6±3.7mg。75％的患者平均每24小时使用补救用药次数不超过两次。
　　剂量调整
　　在12周的研究中，66例(84％)患者对奥施康定剂量进行了调整。对剂量调整的总观察表明，第1、2周时药物剂量调整较频繁，随后各周内调整药物剂量的患者数逐渐减少，大剂量组的患者在第9和第10周再次出现剂量调整高峰。
　　剂量调整的主要原因为疼痛程度的增加或疼痛控制不佳。56例(71％)患者所进行的剂量调整(占剂量调整总次数的46％)均为上述原因所致。其它调整剂量的原因还包括：在停药一段时间后重新用药(21例，27％)，自行调整药物剂量(21例，27％)，因副作用而调整剂量(19例，24％)，由于疼痛减轻而减小剂量(9例，11％)。
　　药物动力学/药效学参数
　　41例参加药物动力学/药效学研究的患者中39例在第2周内抽取了血样，其中19例在第12周再次抽取了血样。这些患者所服用奥施康定的每日总剂量在第2周为20～400mg，第12周为20～340mg。
　　给药后0～14分钟出现药物浓度的低谷约30.8mg/ml，而服药后第4～6小时期间血药浓度达峰值93.3ng/ml。
　　第2周时，每100mg羟考酮的血浆药物浓度在第一、二次抽血点分别为65.0ng/ml和61.9ng/ml。第12周时，这两个浓度上升至105.9ng/ml和104.5ng/ml。虽然以给药剂量对血浆药物浓度进行对数计算所得值在第12周比第2周高，但vas和cat所示疼痛程度评分不变。患者第2周和第12周cat评分为0.9～1.2，平均vas评分为19～28。
　　安全性
　　12周的研究过程中，75例(87％)患者记录了494项可能与治疗有关的副作用。副作用的发生在大剂量和小剂量组患者之间无显著性差异。
　　随着研究的进行，发生阿片类副作用的患者比率逐渐减少。这些副作用包括：便秘、眩晕、口干、恶心、瘙痒、嗜睡和呕吐。研究第一周内，57％的患者至少汇报过一次副作用的发生；而研究的最后一周内只有26％的患者至少汇报过一次副作用的发生(p＜0.0001)。对于所有完成研究全过程的患者，第1周副作用的发生率为55％，而第12周发生率为13％(p=0.0002)。这些患者便秘的发生率从30％降至10％(p=0.043)，恶心发生率从22.5％降至2.5％(p=0.013)。
　　讨论
　　本研究包括87例因各种癌症导致疼痛的患者，患者在此前均参加过比较奥施康定和即释型羟考酮有效性和安全性的两项历时五天的研究之一。其中一项双盲研究中的患者曾使用小剂量固定剂量比例的复方镇痛药(小剂量组)。不允许根据镇痛效果调整用药量，也不允许补救用药。另一研究中患者使用单一成份的强阿片类或大剂量固定剂量比例的复方镇痛药(大剂量组)。这个研究设计后来修改为可以进行剂量调整和补救用药。在本研究中，允许根据镇痛效果调整用药、给予补救用药、积极治疗阿片类药物副作用，以便在临床条件下使整个治疗过程尽可能达到满意。因此，本研究为在临床情况下研究处于不同癌症阶段和需要使用不同阿片类药物的癌痛患者的镇痛提供了方法。
　　患者在开始本研究时疼痛程度为轻度至中度。使用奥施康定治疗后，第1周和整个研究过程疼痛评分均维持于轻至中度水平。研究开始阶段对治疗的耐受性为一般至良好，与基础值具有可比性；整个研究过程中患者对研究的耐受性一直较好。虽然每日奥施康定用药总量显著增加以便维持疼痛程度于轻至中度，研究耐受性评估表明，研究中发生的副作用是可耐受的，并且不随研究的继续而恶化。
　　虽然本研究中25％的患者有中度至重度疼痛，且每天补救用药多于两次，但56％的患者在符合改变剂量的条件时未改变剂量，其中最常见的原因(24％)为患者对疼痛控制较满意。另一原因为患者本人由于副作用等原因而决定不改变剂量。
　　来自小剂量和大剂量组的患者补救用药次数无差异，补救用药量也无差异。这种相似性是出乎意料的，因为单次补救用药量一般均为12小时奥施康定用量的四分之一至三分之一，则大剂量组补救剂量约为小剂量组的两倍。虽然补救用药总量并未随12小时剂量的增加而增加，但在大剂量组，单次补救用药量小于12小时奥施康定用药量的四分之一至三分之一。如果固定补救剂量占12小时用药量的比例，而且保证符合条件时即调整剂量，则补救用药的次数可能更少。
　　由于研究提供的为特殊患者亚群中数量不多的患者的血浆羟考酮浓度，所以得出的平均血浆浓度－时间曲线表示的是治疗后12小时内不同患者不同时间点的浓度。尽管存在这些局限性，本研究所示的血浆羟考酮浓度变化过程仍与先前一些权威性研究所得到的奥施康定的药物动力学特点相一致。
　　在解释本研究所得出的药物动力学数据时，应注意常规研究是对同一患者进行全过程的取样分析，而本研究采用的是不同患者在给药后不同时间点取样，然后综合分析。其它方面还应考虑到各时间点的样本量较少，第12周时取样患者人数较前次减少，以及有些患者在取样前4小时内用过即释型羟考酮进行补救镇痛的情况。
　　结论
　　12小时服用一次的奥施康定在与临床情况相近的条件下进行的历时12周的开放性研究中有效地控制了患者的癌性疼痛。疼痛治疗效果和对治疗的耐受性一直令人满意。随着时间的推移，阿片类副作用发生减少，表明奥施康定即使在剂量逐渐增加的情况下也可用于癌痛的长期治疗，并具有良好的耐受性。