肿瘤干细胞对治疗转移性乳腺癌的重要性

　　当然，对于干细胞及肿瘤干细胞的学说还有很多地方不够完善，但是从目前的基础研究及临床实践来看，它可能是肿瘤治疗的一把利剑，为攻克这一难题提供了新的思路和方向。

　　作者所带领的研究小组总结分析了这些近期发表的文献，并结合自己的临床及基础研究后认为，对于高危乳腺癌患者进行大剂量化疗的疗效优于常规化疗的根本原因可能在于它有可能更彻底地杀死肿瘤干细胞。因为这种大剂量化疗中常用的塞替哌(三胺硫磷，Thiophosphoramide，Thiotepa，TSPA)、卡铂等均是细胞周期非特异性药物。以塞替哌为例，它是烷化剂的一种，为乙烯亚胺类抗肿瘤药，可在体内转化为乙烯亚胺离子，与DNA共价结合发生烷化反应，抑制DNA的合成，同时对RNA和蛋白质合成也有抑制作用，对增殖期和非增殖期细胞都有杀伤作用。而且作者推测，在自身造血干细胞的支持下，对常规治疗剂量无效的肿瘤细胞在提高药物剂量后被杀死，而其中可能混有肿瘤干细胞；并且机体在大剂量化疗后可以重建自己的造血和免疫系统，增强对肿瘤细胞的监控作用，使得治疗效果大大提高。因此，作者推荐将含有紫杉类 烷化剂的联合方案作为高危乳腺癌患者的首选治疗方案。

　　根据肿瘤干细胞的异质性，它对大多数传统的化学药物都是耐药的。近年来，外周造血干细胞移植或造血干细胞支持下的多周期大剂量化疗显示出了良好的效果，因而再度兴起成为热点。Vredenburgh等人将内分泌治疗无效的患者在诱导治疗达CR后进行造血干细胞支持下的大剂量化疗，可使27％ 的患者无病生存期超过7年，而且即使在病情进展后再进行大剂量化疗也可获得相似的无病生存期。对于出现骨转移的患者也可从中获益；多中心大规模的Ⅲ期临床试验表明，Her-2阴性或淋巴结转移数目较多的高复发风险的乳腺癌患者术后进行大剂量化疗可以明显延长生存期；而在新辅助治疗失败后进行造血干细胞支持下的大剂量化疗更显示出惊人的优势：42例患者中有30例达CR，8例达PR，且超过一半的病人从不可切除变为可切除，中位随访42个月之后，仍有l5位患者达到无病生存。该文作者总结了转移性乳腺癌患者进行2周期大剂量化疗后的有效率可达66．7％，分析上述化疗预处理方案中均含有烷化剂，是否烷化剂具有特异性作用于肿瘤干细胞还有待于进一步研究。

　　乳腺癌干细胞是治疗转移性乳腺癌的重要靶点

　　基于肿瘤干细胞的理论，并结合在乳腺发育过程中起着重要作用的雌激素及与乳腺癌密切相关的雌激素受体的相关研究，Dontu等人提出了新的乳腺癌细胞学分类假说：正常情况下，乳腺干细胞为ER-的细胞群，它们在激素作用下可以产生ER 的祖细胞，并继续生长构成正常的乳腺，而发生乳腺癌时，由于阶段的不同，形成了三种预后完全不同的肿瘤细胞群：第一种类型由ER-的肿瘤干细胞转化而来，分化程度差，ER 细胞的比例低，抗雌激素治疗无效，预后最差；第二种类型也是由ER-的肿瘤干细胞转化而来，但是大部分分化成ER 的祖细胞，比例较高，抗雌激素治疗可以抑制这部分细胞，但随着ER-的干细胞继续分化增殖，激素治疗逐渐失效，肿瘤进展；第三种类型是由ER 的祖细胞转化而来，分化较好，抗雌激素治疗有效，预后最好。这种分类方法可以解释临床上ER-患者临床疗效往往不及ER 患者。虽然目前的基础研究还没有支持这一理论的直接证据，但结合StGallen会议的共识，为我们进一步在分子水平上建立乳腺癌分类方法的研究开阔了思路。对于第一种类型即ER-的乳腺癌来说，属于高危患者，常规化疗效果较差，中位生存期短，是否应该采取更积极的治疗措施？

　　早在l9世纪，科学家们就在高等动物的组织中找到了一些细胞，它们可以进行自我更新，自我分化，产生成熟、已分化的子代细胞，而且可以处在不停的分化状态以构造组织和器官，这样的细胞被命名为干细胞。正常情况下，它们的自我更新和分化能力受到了严格的调控，而一旦这种机制被打破，细胞会过度无限制的生长、繁殖，形成异常的新生物，即肿瘤。因此，人们在干细胞的理论基础之上提出了肿瘤干细胞的概念，即生长不受控制，可以自我更新并多向分化，在肿瘤组织内数量较少的一群细胞。科学家们最早在白血病细胞中找到了这样的肿瘤干细胞。对于乳腺癌来说，2003年，AlHajj等人在原发性乳腺癌的组织中分离出具有CD44 ／CD24-表面标志的一小部分细胞(约占总体肿瘤细胞的2％)，将100个这样的细胞移植入免疫缺陷小鼠的乳腺中就可以形成肿瘤，而且具有所有原发肿瘤的组织病理学特征，且仍含有1％ ～5％的CD44 ／CD24-细胞 。因此证实肿瘤干细胞是确实存在的。

　　乳腺癌干细胞的基本概念：

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全球每年的新发病例超过400万，死亡病例可达100万，已成为威胁女性健康的一大杀手。尽管医疗水平及诊疗技术在不断地提高，仍有一部分患者在就诊时已处于晚期，失去手术机会；即使能够手术切除的患者，也可能在术后一段时间内复发。2005年，StGallen会议上提出根据患者的年龄、雌激素受体、淋巴结转移等情况将乳腺癌患者分为高、中、低危二三种类型，对指导临床治疗有重要的意义。而荷兰国家肿瘤研究所利用基因芯片技术发现多种基因参与乳腺癌的发生、发展。从这些代表性的研究结果可以看出，只有真正了解肿瘤的本质，才能制定个体化治疗策略。而目前常规的治疗手段，包括手术、化疗、放疔、内分泌治疗等，以及最新的靶向治疗，尽管提高了临床疗效，但还不能完全控制晚期乳腺癌的发展。尤其是对于紫杉类及蒽环类、甚至靶向治疗失败的转移性乳腺癌患者，往往存在治疗过度的现象，这给患者及其家属带来了沉重的精神负担和经济负担，也向科学家和临床医师提出了巨大的挑战。随着对肿瘤发生、发展及复发、转移等机制的深入研究，干细胞在其中的作用越来越受到人们的关注。本文拟从干细胞水平对临床治疗转移性乳腺癌的个体化策略提出一些新的思路。