乳腺癌外科治疗的发展

    手术是治疗乳腺癌的主要手段，从Halsted“经典”根治术到今天，已经有110年的历史，经历了四个历程：即19世纪末的Halsted根治术，20世纪50年代的扩大根治术，60年代的改良根治术，80年代的保乳手术。乳腺癌的最佳手术一直是争论和研究的热点。随着医学基础研究的深入，前瞻性临床试验的开展和结果的陆续报道，不断冲击和推动着乳腺癌外科及有关学科的发展；新理论，新观念，新技术，使乳腺癌的外科治疗向更科学、更合理的方向迈进。本文将回顾乳腺癌的百年历史，总结经验，预见未来。

    观念的与时俱进，引发四类乳腺癌手术的碰撞
    19世纪末Halsted通过大量的临床观察和病理解剖学研究认为，乳腺癌的发展规律先是肿瘤细胞的局部浸润，后沿淋巴道转移，最后出现血行播散，即在一定时间范围内，乳腺癌是一种局部疾病，若能将肿瘤及区域淋巴结完整切除，就可能治愈。于是他在1882年创立了乳腺癌根治术，即整块切除肿瘤在内的全部乳腺，包括相当数量的乳腺皮肤和周围组织，以及胸大肌和腋窝淋巴结，不久又将胸小肌包括在切除的范围内，即Halsted乳腺癌根治术。1894年Halsted报道了用该术式治疗乳腺癌50例，无手术死亡，仅3例术后出现局部复发，使手术后复发率由当时的58%～85%降到6%。1907年Halsted再次报道了232例乳腺癌根治术5年生存率达到30%，使当时乳腺癌外科的治疗水平大大提高。Halsted学派是以病理解剖学为基础，把乳腺癌看做是乳腺的局部病变，把区域淋巴结当做是癌细胞通过的机械性屏障。Halsted手术开创了乳腺癌外科史上的新纪元，被誉为“经典”的乳腺癌根治术，得到了广泛的应用，同时也奠定了肿瘤外科的治疗原则，即肿瘤连同周围软组织及区域淋巴结的广泛切除。半个多世纪，Halsted手术在乳腺癌外科中的优势是无可争辩的。

    1918年Stibbe通过尸检描述了内乳淋巴结的分布。至20世纪40年代末，人们认识到乳腺癌的淋巴转移除腋窝淋巴途径外，内乳淋巴结同样也是乳腺癌转移的第一站，锁骨上和纵隔淋巴结则为第二站。从清扫乳腺癌区域淋巴结这个意义上讲，经典根治术遗漏了一处重要的乳腺淋巴引流区，即内乳淋巴链。由于当时人们对肿瘤的认识还停留在单纯的“局部根治”上，Halsted手术的疗效渐趋稳定，加上麻醉和胸外科技术的迅速发展，使Halsted手术受到了“扩大”手术的冲击。Margottini（1949年）和Urban（1951年）分别提出了根治术合并胸膜外和胸膜内清扫内乳淋巴结的乳腺癌扩大根治术。Andreassen和Dahl-lversen（1954年），提出了根治术合并切除锁骨上淋巴结及内乳淋巴结的乳腺癌超根治术。Wangensteen（1956年）报道了根治术合并切除内乳淋巴结、锁骨上淋巴结及纵隔淋巴结手术64例，手术死亡率高达12.5%。1969年在一次国际性会议上，Dahl-lversen提出：乳腺癌的超根治术与根治术相比，术后并发症多，治疗效果差，他们已放弃使用。这样曾在欧美煊赫一时的乳腺癌超根治术从此消声灭迹。以后，许多前瞻性临床试验和多中心的研究结果显示：乳腺癌的扩大根治术与根治术的疗效无统计学差异；加上放、化疗水平的不断提高，乳腺癌的扩大手术在历史的进程中逐渐被摒弃，结束了它对Halsted学派的冲击。

    随着生物学和免疫学研究的深入，Fisher首先提出：乳腺癌是一种全身性疾病，区域淋巴结虽具有重要的生物学免疫作用，但不是癌细胞滤过的有效屏障，血流扩散更具有重要意义。由此人们可以解释没有淋巴结转移的早期乳腺癌生存率为什么不是100%或接近100%，为什么临床上会出现仅有腋窝淋巴结转移而隐匿着原发病灶的隐匿性乳腺癌。大量的临床观察显示乳腺癌手术后进行综合治疗，能有效地提高病人的生存率，而病人所受到的医疗风险，却远远小于单纯扩大手术范围所造成的伤害。Halsted手术再次受到“缩小”手术的挑战。Patey和Dyson早在1948年就报道了保留胸大肌，切除其筋膜的改良根治术，但由于病例数仅40例，随诊时间又不长，没能引起人们的重视，但后来有许多学者重复了他们的工作。1963年Auchincloss又报道了保留胸大、小肌的另一种乳腺癌改良根治术。国际协作的前瞻性随机试验比较了改良根治术与根治术的疗效，随访10到15年两组结果没有统计学差异，但形体效果和上肢功能，改良根治术均比根治术好。据美国外科医师协会调查：1950年Halsted手术占全美国乳腺癌手术的75%，到1970年还占到60%，到1972年则降至48%，1977年降至21%，1981年仅占所有乳腺癌手术的3%。与此同时，改良根治术由1950年的5%上升至1972年的28%，到1981年上升至72%。

    然而“缩小”手术的浪潮并没有停止在改良根治术上，而是向保留乳房的各种“缩小”手术方向发展，包括象限切除、区段切除、局部切除，加上腋窝淋巴结清扫。保乳手术不仅考虑了生存率和复发率，还兼顾了术后上肢功能和形体美容。全世界几项有代表性的前瞻性随机临床试验，对保乳手术与根治术的疗效进行了比较。如来自米兰国立癌症研究院的临床试验，来自美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组NSABP B-06计划，来自欧洲癌症研究与治疗组织EORTC试验10801，均证实了保乳手术的可行性，同时也肯定了术后放疗的必要性。1995年早期乳腺癌试验协作组EBCTCG报道了保乳手术加放疗和改良根治术两组疗效对比的Meta分析结果：10年死亡率均为22.9%，10年局部复发率分别为5.9%和6.2%，两组无统计学差异。中国医学科学院肿瘤医院报道保乳手术206例，10年生存率为80%，10年局部复发率为7.7%，与国外报道相同。目前保乳手术在美国占全部乳腺癌手术的50%以上，新加坡占70%～80%，日本超过40%，中国香港占30%，中国内地还仅限少数大医院开展。Fisher称保乳手术是对Halsted学派的挑战，是乳腺癌外科治疗中的一次革命。

    保乳手术是早期乳腺癌手术的发展趋势
    乳腺癌规范化保乳治疗是手术加放疗，多数病例还需要辅助化疗、内分泌治疗等；保乳治疗是多种疗法序贯应用的综合治疗。保乳治疗要取得与根治术同样的疗效，首先要严格掌握手术适应症。在保乳手术开展初期，对肿瘤大小有严格限制，一般限定在3cm以内。随着该项技术的不断开展与熟练，人们逐渐把注意力转移到肿瘤大小与乳腺大小的比例上，若乳腺较大，尽管肿瘤直径大于3cm，术后对乳腺外形影响不大，仍可行保乳手术。近年来随着保乳经验的积累，欧美国家对直径大于5cm的乳腺癌，术前先行化疗和/或放疗，待肿瘤缩小后再行保乳手术，同样取得了较好的疗效。我国对保乳手术持慎重态度，多数医院选择T1和部分T 2病人，有的医院采用了术前化疗。医科院肿瘤医院对肿瘤≤3cm的乳腺癌直接行保乳手术，若肿瘤＞3cm但≤5cm，先行2～4周期化疗，若肿瘤≤3cm，仍可行保乳手术，若化疗后肿瘤仍＞3cm，则行改良根治术。对乳腺钼靶照相显示局限性微小钙化经“立体定位”切除活检证实为癌者，仍可行保乳手术。保乳手术适宜周围型肿瘤，若肿瘤位于乳头、乳晕，可行中央象限切除，再行乳头再造，此部位乳腺癌国内采用保乳手术较少。保乳手术在病理类型上无特殊限制。以前认为若有广泛的导管内癌成分，淋巴管浸润，浸润性小叶癌，都不适合做保乳手术。但近年研究认为，只要保证切缘阴性，不论是浸润性导管癌，还是浸润性小叶癌，均可行保乳手术。欧美研究报道，腋窝淋巴结的状况也不影响保乳手术的开展。NSABP B-06临床试验中，腋窝淋巴结阳性行乳腺肿瘤广泛切除加术后放、化疗的病人，随访12年，同侧乳腺肿瘤局部复发率仅为5%，这一结果提示了腋窝淋巴结阳性的乳腺癌，同样有条件行保乳手术，但我国开展保乳手术大都选择腋窝淋巴结无转移的病例。病人及家属对保乳手术的知情同意，也是开展保乳手术不可忽视的因素。保乳手术的绝对禁忌证是多中心问题，既有两个或多个肿瘤在不同象限，钼靶片显示散在的恶性钙化灶。

    保乳手术切除原发肿瘤时切缘距瘤缘的距离非常重要，术后局部复发与手术切缘关系密切。保乳手术切缘距瘤缘的距离，一直未能统一，文献报道3cm、2cm、1cm不等。近年来随着保乳手术的广泛开展，放疗设备和技术的不断提高，不仅术中要求手术切除干净，还要求镜下切缘无肿瘤细胞浸润。NSABP和JCRT研究结果均显示：保乳手术切缘距瘤缘镜下阴性者，5年局部复发率为3%，切缘距瘤缘1mm者，5年复发率为2%，二者无统计学差异。故手术中切缘送冰冻检查，不失为一种明确切缘安全度的可靠方法。术后病理还要重点检查切缘。术中将标记切下标本的方位，送至病理科后，医生再用不同颜色的染料将外周及基底切缘染色，丙酮固定着色区，后按常规用10%的福尔马林处理，除对肿瘤组织取材外还应对周围及基底切缘取材制片，通过镜下阅片，进一步明确切缘距瘤缘的距离，决定术后治疗力度。

    腋窝淋巴结清扫一直被认为是浸润性乳腺癌标准手术中的一部分。其目的不仅仅是为了切除转移的淋巴结，更重要的是了解腋窝淋巴结的状况，以便确定分期，选择最佳治疗方案。目前研究的热点是淋巴结清扫的范围，多大范围才能获得准确的信息，确定腋窝淋巴结是否有转移。按照Berg腋淋巴结分级标准，LevelⅠ是指背阔肌前缘至胸小肌外侧缘，Level Ⅱ是胸小肌外侧缘至胸小肌内侧缘，Level Ⅲ是胸小肌内侧缘至腋静脉入口处（Halsted韧带）。出现LevelⅠ、Ⅱ阴性而Level Ⅲ 阳性的跳跃式转移很少见，仅为3%。LevelⅠ阴性而Level Ⅱ阳性的情况有报道。目前大多数学者认为清扫LevelⅠ、Level Ⅱ的所有淋巴结是必要的，不影响局部控制率，腋窝淋巴结复发率仅为3%。保乳手术清扫腋窝淋巴结的数目个体之间会有差异，但平均要求在10个以上，如此反映腋窝淋巴结的状况才更准确。Axelssos比较了腋窝淋巴结均为阴性的两组预后，结果切除淋巴结数目≥10个组与＜10个组，无论局部复发率还是远期生存率，均前组优于后组。外科医生保证清扫范围的前提下，病理科医生密切配合是准确分期的重要保证，在切除的标本中尽量寻找淋巴结，逐个进行组织学检查，有时为了与脂肪球鉴别还需将脂肪溶解。保乳手术清扫腋窝淋巴结因切口小，解剖范围广，手术操作更应精细，避免损伤血管、神经，保证手术成功率。

    根治性放疗是保乳治疗中的一部分，即小手术大放疗。保乳手术给放射治疗提出了新的课题，促进了放疗的发展。经过几十年的临床实践，放射技术日趋成熟，对于照射野的设计，照射剂量及分割方式，都有了共识，形成常规。通过NSABP B-06随机临床试验肯定了保乳手术中放疗的必要性。EBCTCG 1995年Meta分析显示：保乳手术加放疗组局部复发率为7.2%，而不加放疗组为22%。NSABP B-17随机试验显示：术后放疗能显著降低DCIS（导管内原位癌）病灶切除后同侧乳腺的肿瘤复发率，包括非浸润性复发（P＝0.007）和浸润性复发（P＝0.001）。

    前哨淋巴结及腋窝4～5个淋巴结活检冲击着常规的腋窝淋巴结清扫
    1977年Cabanas首先发现并命名了前哨淋巴结，并定义为：是原发肿瘤引流区域淋巴结中最先接受淋巴引流，最早发生淋巴转移的淋巴结。它的存在，说明肿瘤的淋巴转移可以按预测的顺序转移，先转移到前哨淋巴结，再进一步转移到远处淋巴结。随着淋巴显像设备的更新和淋巴检测技术的提高，1993年Alex首先报道了采用放射性示踪剂标记前哨淋巴结的动物实验，同年Krag报道了乳腺癌病人，注射99mTc标记的硫胶体，术中用γ探测仪进行前哨淋巴结的识别与活检的临床研究，第二年Giuliano又报道了运用兰色染料(1%异硫兰)标记淋巴系统，识别前哨淋巴结的研究结果，其后乳腺癌的前哨淋巴结活检成为肿瘤学界的研究热点。正如1998年Cancer Treat Rev杂志上Beechey-Newman的文章，题目为：前哨淋巴结活检是乳腺外科治疗上的一次革命。随着这一技术的广泛开展，已知常用的放射性示踪剂为99mTc标记的硫胶体、锑胶体或蛋白胶体。常用的兰色染料有异硫兰和专利兰。染料作为示踪剂识别前哨淋巴结的概率稍低，为66%～98%，放射性示踪剂为82%～98%，前哨淋巴结活检的假阴性率为0～4.4%。通过前哨淋巴结活检预测腋窝淋巴结是否转移的准确性已达95%～98%。若前哨淋巴结阴性，则不必行腋窝淋巴结清扫，即在腋窝淋巴结阴性的病人中用前哨淋巴结活检来替代常规的腋窝淋巴结解剖。

    乳腺癌前哨淋巴结活检的另一个潜在意义是为检测淋巴结的微小转移提供条件，鉴于工作量之大，这在常规腋窝淋巴结清扫的淋巴结中是不能开展的。对于为数极少的前哨淋巴结通过多层次切片、免疫组化和RT-PCR技术来发现小于2mm的微小转移灶已成事实。淋巴结的微小转移是否会影响乳腺癌的分期和预后，目前尚有争议，微小转移的临床意义和前哨淋巴结的概念也是今后继续探讨的课题。

    一个苏格兰的研究组早年报道：腋窝取4个淋巴结活检，其反映腋窝淋巴结状况的准确性达100%。但因样本量太小，仅67例，说服力不强。20世纪末两个苏格兰的研究结果再次表明：缩小腋窝淋巴结的清扫范围，仍可提供准确的分期和同样的局部控制率和生存率。最近瑞典的一个研究组对350例T0-3N0-1M0的乳腺癌进行了前瞻性研究。手术由同一位外科医生进行，先行乳腺切除或象限切除，再由乳腺尾叶取5个淋巴结活检，每个淋巴结均标记后送检，之后继续行腋窝Level I、Level II的所有淋巴结清扫。病理显示5个淋巴结为阴性者271例，而剩余淋巴结均为阴性者267例，结果有4例假阴性。5个淋巴结活检的准确性为97.3%。他们提出：乳腺癌手术腋窝5个淋巴结活检，可作为腋窝Level I、Level II淋巴结清扫的替代方法。乳腺癌腋窝的微创手术是当前又一个新的研究热点。腋窝淋巴结清扫的范围是增加上肢并发症的因素。前哨淋巴结或腋窝4~5个淋巴结的活检，减少了上肢并发症的发生率。腋窝4~5个淋巴结活检的可靠性有待大样本前瞻性的临床试验。

    几点启示
    1. 乳腺癌手术的演进，源于治疗观念的转变与更新。基础理论研究的进展，使人们对乳腺癌生物学特性的认识不断深入，新的概念：乳腺癌是一种全身性疾病，取代了乳腺癌是局部疾病的概念。大量的有代表性的临床随机试验结果的出现，乳腺钼靶摄影和乳腺“B”超的应用，肿瘤知识的宣传与普及，放疗设备和技术的完善与成熟，新的化疗及内分泌药物的问世和优选方案的应用，以及人们对乳腺癌术后生活质量及形体美容需求的加强，促进了乳腺癌治疗水平的提高，全身性综合治疗、疗效与生活质量兼顾的新观念取代了“局部根治”的旧观念，形成了局部与全身治疗并重的治疗模式。医疗实践证明：综合治疗在不影响生存率和复发率的前题下，缩小了手术范围，改善了形体效果，保持了上肢功能，提高了生活质量。

    2. 综合治疗是乳腺癌治疗的方向，外科“单打一”的状况已成为过去，片面宣扬外科手术的作用和一味崇拜“一把刀主义”的思想都是错误的。临床试验显示：乳腺癌术后辅助治疗能减少1/3的病例复发，降低10年死亡率1/6～1/5。早期乳腺癌保乳手术加放、化疗的综合治疗，无论在局部和区域控制率方面，还是在长期生存率方面，均与根治术和改良根治术相同，但提高了患者的生活质量。综合治疗中应避免出现医生持“各自为政”的陈旧观念。外科、放疗科、化疗科、病理科医生要重视总体治疗计划的合理设计和各疗法间的有机配合，团结协作，以保证综合治疗的成功。

    3. 规范化治疗是乳腺癌治疗成败的关键，在我国应大力提倡和加强。欧美国家各期乳腺癌都有相应的综合治疗指导原则（Guide line）。规范化方案的提出是建立在“循证医学”基础上的，是以前瞻性随机临床试验的结果为依据的。我国乳腺癌的治疗水平落后于欧美国家，原因之一就是不规范。治疗方法极不一致，治疗效果差异较大，国外摒弃的手术国内还有人做，国外普及的技术国内仅少数医院开展。乳腺癌治疗的规范与社会经济状况、国家医疗设施、种族等因素密切相关。保乳手术在欧美国家是早期乳腺癌的首选术式，但在美国乡村，由于一些病人不能完成所有的常规治疗，外科医生并没有按照NSABP提出的保乳治疗原则，而倾向行全乳房切除。Paik等在21届圣安东尼奥国际乳腺癌会议和第3届亚洲乳腺癌会议上分别报道了朝鲜妇女乳腺癌行保乳治疗的疗效优于欧美同期乳腺癌保乳治疗组。亚洲妇女乳腺癌是否具有不同于西方妇女的特点有待研究。保乳手术需要较高的医疗技术、放疗设备和治疗费用，在我国一些条件不具备的医院不要勉强开展。总之，乳腺癌治疗的规范化不应完全照搬欧美国家的治疗模式，而应结合我国医疗资源和需求制订相应的治疗规范。迄今为止没有一种手术能适用于各期、各部位的乳腺癌。所以，在强调规范化治疗的同时，还要遵循个体化的治疗原则。乳腺癌患者可以在外科医生指导下，从不同治疗方案中选择最理想的方案，多学科组成的综合治疗组将在乳腺癌个体化治疗中发挥重要的作用。

    4. 预见未来一段时间，乳腺癌的治疗将出现几种手术并存，治愈与生活质量兼顾的个体化综合治疗模式。保乳手术加前哨淋巴结活检已成为欧美国家治疗早期乳腺癌的首选术式，在我国由于放疗设备和技术尚不普及，仅在少数医院开展，但将成为今后的发展趋势。改良根治术在我国仍占主导地位，但终究会被保乳手术所取代。即刻乳房重建的安全性已得到肯定，并不影响乳腺癌患者的预后和随访，在有条件的医院和病人需求的情况下，也将有它的发展空间。手术可以提高乳腺癌治疗的局部和区域控制率，减少复发率。新辅助化疗、放疗、巩固化疗、内分泌治疗和生物治疗，可进一步减少复发和死亡，提高生存率。临床预后指标和肿瘤标志物的检测，有助于确定辅助治疗的力度。乳腺癌外科将在综合治疗中不断寻求自己的位置和价值，与时俱进。乳腺外科医生也将审时度势，不断完善乳腺癌外科的新内涵。