肾癌治疗现状和进展

　　随着肿瘤发病率的不断提高，肿瘤的治疗已经成为世界医学界的一个焦点和热点，通过各种治疗手段，许多肿瘤已经能够根治或得到控制。但对于一些易复发转移和化疗、放疗不敏感肿瘤来说，仍是一个棘手的问题。手术为肾细胞癌的首选治疗，化疗、放疗、激素治疗和免疫治疗也起着一定的作用。然而转移性肾癌的治疗仍不满意，虽然免疫治疗能延长存活时间，但多数病人仍死于该病。免疫治疗中有效的联合治疗，以及为增加疗效减少毒性的药量调整仍在研究中；肾癌耐药机制及其逆转的问题在进一步研究探讨；单克隆抗体、肿瘤特异性疫苗、树突状细胞治疗、异基因移植和血管生成抑制等研究探索对晚期肾癌的治疗作用在进一步研究。
　　可以断言，随着基因和分子生物学研究的深入，人们将更透彻地了解肾癌，以进一步采取有效的手段以达到控制其自然发展的目的。

　　七、展望

　　（一）转移性肾癌的处理
　　目前对转移性肾癌处理的一致看法是：①单个转移灶，应争取患肾和转移灶切除，术后辅以化疗和/或免疫治疗。肺转移的临床表现主要有咳嗽、咯血或呼吸困难等，但不少病例并无症状，往往于常规胸透或胸部摄片才被发现。孤立性肺转移宜作肺叶或楔叶切除，5年生存率为25%~35%。②多发性转移性肾瘤，在条件许可下，亦应切除原发病灶后给予综合治疗，可稳定病情或缓解症状，偶有转移灶自行消失的报道，因而不可忽视转移性肾癌的治疗。
　　（二）双侧和孤立肾肾癌的处理
　　处理的原则是：①对一侧较大癌肿作根治性肾切除；②对一侧较小的病灶行部分肾切除、肿瘤局部切除或剜出术；③如两侧肾病变范围均较局限时，宜行双侧部分肾切除或剜出术。novick通过肾动脉造影和ct扫描，对有完整包膜的20例双侧肾癌行肿瘤剜出术，3年生存率为90%，肿瘤局部复发占6%。
　　（三）肾癌的组织病理对预后的影响
　　肾癌细胞的类型与预后也有关系。透明细胞癌的恶性程度较低，预后较好；颗粒细胞癌恶性程度较高，预后较差；梭形细胞癌分化最差，恶性程度最高，常在早期即有转移，预后恶劣。但有很多肾癌细胞的类型是混合的，在这种情况，以恶性程度最高的一类癌细胞估计其预后。
　　（四）肿癌大小、数目和重量与预后的关系
　　据bell分析，直径小于3cm者，45例中只有2％有转移；直径小于5cm者，69例中5%~7%有转移；而直径超过10cm者，84例中70例（83%）有转移。petkovic统计，肿瘤直径超过5cm者56%转移，而直径超过10cm者75%有转移。并发现42例多发性肿瘤中，无１例生存3年以上。另有一组病例的单发肿瘤的５年存活率为54%，10年为40%；而多发性肿瘤的５年存活率为50%，10年为20%。亦有人统计肿瘤重量小于500g者，5年存活率比大于1000g者高２倍。
　　（五）肾癌的治疗方法对预后的影响
　　自从根治性肾切除术在临床开展以后，患者的存活率较单纯性肾切除术有了显著的提高。 在分离患肾以前先结扎肾蒂血管或在手术前先行肾动脉栓塞以防止手术时癌细胞的播散，对预后影响较大。淋巴结有转移时可能同时已有血行转移，因此淋巴结清除术是否能明显地增加存活率现在尚无定论。

　　六、肾癌特殊病例的处理

　　尽管肾癌对免疫治疗有着较好的反应，但因缺乏特异性抗原，很难进行特异性免疫治疗。最近德国bonn大学的dr. sievers e等应用端粒末端转移酶小肽作为肿瘤相关抗原刺激树突状细胞，对肾细胞癌进行免疫治疗取得了令人鼓舞的结果。该研究先把肾癌患者或健康供者的外周血细胞，经过诱导分化为树突状细胞或细胞因子诱导的杀伤细胞(cik)，再把cik细胞、端粒末端转移酶小肽和树突状细胞三者混合培养。结果发现，经混合培养后cik细胞对肾癌细胞系细胞产生显著的剂量依赖性抗肿瘤效应。此外研究者还发现，经混合培养后，抗原特异性t细胞数目明显增多，相应抗肿瘤效应也更强。这一研究结果对转移性肾癌患者也得到证实，发现经过患者自体免疫细胞、端粒末端转移酶小肽、树突状细胞混合培养后，免疫细胞也显示出对转移性原代肿瘤细胞的特异性杀伤效应。研究者认为端粒末端转移酶可作为肾癌细胞的肿瘤相关抗原，如何在临床来进行这种特异性免疫治疗目前正在研究中。
　　四、放射治疗
　　肾癌对放疗不甚敏感，因此长期以来未被用作治疗的主要方法。但这种方法已被广泛地应用于手术前或手术后的辅助治疗，以及对转移性肾癌缓解疼痛等症状的处理。放疗能否提高病员的存活率、降低复发率，目前尚无定论。肾癌的放疗适应证如下：①恶性程度较高或ⅱ、ⅲ期肿瘤，可用术后放疗作为辅助治疗；②原发肿瘤巨大或／和周围浸润固定或肿瘤血供丰富静脉怒张者，术前放疗可使肿瘤缩小，血管萎缩以增加切除率；③骨骼等转移性肾癌引起疼痛时，放疗可缓解症状；④不能手术的晚期患者，放疗可缓解血尿、疼痛等症状并延长生命。
　　五、靶向治疗
　　分子生物学研究发现，大部分肾透明细胞癌细胞中存在vhl基因的缺失或失活，vhl基因的缺失或失活引起hif基因上调，从而导致zlwjkgf、vegf、caix等的过度表达，这些肿瘤发生、发展的生物学机制成为肾透明细胞癌靶向治疗的基础。
　　su011248：su011248是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制zlwjkgfr、vegfr、kit、flt3等产生抗肿瘤和抗血管生成作用。在2004年asco年会上，motzer rj等报道了一项su011248二线治疗转移性肾细胞癌的ⅱ期临床研究的结果，su011248 50mg口服qd，连续给药4周，每6周重复。中位随访6个月，63例患者中，pr 15例(24%)，sd 29例(46%)，zlwjk 19例(30%)。提示su011248是一种治疗转移性肾细胞癌有效的药物，bay 43-9006：是一种新的信号传导抑制剂，通过抑制raf激酶，从而阻断raf/mek/erk信号传导通路，抑制细胞增殖；同时还有抑制vegfr-2和zlwjkgfr-β的功能，具有抗血管生成作用。在2004年asco年会上，ratain mj等报道一项bay 43-9006治疗晚期实体瘤的ⅱ期临床研究的结果，63例晚期肾细胞癌患者中，25例有效、18例稳定、15例进展(5例患者出组)。提示bay 43-9006方案在治疗晚期肾细胞癌有效，正在进行的一项ⅲ期临床试验将评价bay 43-9006对晚期肾细胞癌的ttp和生存期的影响。

表1 il-2、ifnα和5-fu联合治疗转移性肾细胞癌结果
作 者 例数 cr pr rr（%） 中数生存期 (月)
例数 % 例数 %
kirchner 246 26 10.6 54 22.0 32.6 21.0
lopez 120 13 10.8 34 28.3 39.1 ns
alzpodien 41 7 17.0 9 22.0 39.0 ＞42.0
savage 24 1 4.0 3 13.0 17.0 ns
tourani 62 1 1.6 11 17.7 19.3 16.0
ravaud 105 0 - 2 1.8 1.8 11.9
joffe 38 0 - 9 23.6 23.6 11.9
hofmockel 34 3 9.0 10 29.0 38.0 12.6
ellerhorst 55 4 7.2 12 21.8 31 22.0
negarier 61 0 - 5 8.2 8.2 ns
dutcher 50 2 4.0 6 12.0 16.0 16.7
总计 836 57 6.8 155 18.5 25.3

　　肾细胞癌（rcc）是肾癌中最常见的一种类型。其发病率在泌尿系肿瘤中仅次于膀胱癌而占第二位，占成人肾恶性肿瘤的80%~85%。所有癌症患者中大约有2%~3%的rcc患者，所有癌症相关死亡中有2%由rcc引发。2003年，美国新增3.2万例rcc患者和1.2万例rcc死亡病例。国际癌症协会报道，rcc发病率呈上升趋势，每10年发病率上升2%。每年全球新增肾细胞癌病例约190000例，其中81000 例在欧洲。每年死于该疾病的人数超过91000人。好发于50~70岁，诊断时平均年龄65岁，20岁以下少见，罕见于儿童，男性与女性的比例约为2∶1。随着诊断手段的不断增多和人们健康意识的提高，无症状的肾肿瘤检出率较前增多，故肾肿瘤的实际发病率要高于统计数字。
　　rcc来自肾近端小管上皮，光学显微镜下表现为透明或颗粒状细胞，此类占肾肿瘤的75%~85%。嫌色细胞型、乳头状细胞型以及集合管型是肾细胞癌的其他类型。相对而言，嫌色细胞癌、乳头状细胞癌预后较好，集合管型肾癌具有浸润性，预后极差。手术切除是肾癌的主要治疗方法。放疗和化疗不能使肿瘤彻底控制，一般可作为手术前后的辅助治疗。内分泌治疗晚期肾癌可使少数患者的肿瘤部分退化。免疫治疗可能对肿瘤的发展有一定的抑制作用。
　　一、 外科治疗
　　（一）根治性肾切除
　　肾癌最基本的治疗方法，手术范围包括切除病肾、肾周脂肪、肾周围筋膜和同侧肾上腺。经腹途径可提供良好显露。
　　（二）区域性淋巴结清扫术
　　根治性肾癌切除的同时作区域性淋巴结清扫术，可达到以下目的：①降低局部肿瘤复发率；②有助于正确的临床分期；③提高生存率。
　　（三）腔静脉内瘤栓的处理
大多数专家认为腔静脉瘤栓手术，适用于无远处转移或区域性淋巴结浸润患者，用此手术患者可望获得较长时间的存活。
　　二、肾动脉栓塞术
　　是指通过经皮穿刺选择性肾动脉插管，注入栓塞物质，使动脉闭塞。主要作用：①栓塞后肿瘤发生广泛坏死，肿瘤缩小，为手术创造条件，使术中出血少，容易分离肿瘤和缩短手术时间；②减少肿瘤细胞播散；③对于难以切除的巨大肿瘤，栓塞后可以增加手术切除的机会；④姑息性栓塞治疗，可控制和缓解患者的症状；⑤激活宿主的免疫机制等。栓塞术还可用于治疗肾癌的大出血。选择性栓塞肾动脉，是一种损伤小的治疗方法。由于栓塞治疗的疗效80%是栓塞作用，而肾癌对化疗不敏感，化疗药物的副作用大，肾癌介入宜慎用化疗药物。
　　三、内科治疗
　　（一）激素治疗
　　男性肾癌的发生率高于女性，男女患者的生存率不同，肾癌细胞上有激素受体，动物实验表明，孕酮可抑制肿瘤的发生，大剂量孕酮、切除肾上腺或睾丸可抑制肿瘤的发生，这些现象表明肾癌可能与激素有关。bloom于1971年首先报道孕激素治疗228例转移性肾癌，有效率为17%，一组10个治疗中心共272例病人采用孕激素或雄激素治疗，总有效率为15%。但1971~1976年治疗的415例病人，采用严格的评价标准，有效率仅为2%。也有人采用丙酸睾丸酮、三苯氧胺治疗晚期肾癌，几乎无效。由于缺乏其他有效治疗措施，激素治疗用药方便，毒性低，能增加食欲，改善病人全身情况，故仍常用于肾癌的治疗。常用激素：甲孕酮500mg，口服，每日2次或甲地孕酮160mg，每日一次。丙酸睾丸酮100mg，肌肉注射，每周2~3次。
　　（二）化学治疗
　　肾癌化疗的效果较差，根据文献报道常用的化疗药物有：vlb、mmc、羟基脲（hu）、优福定　　　（uft）、博来霉素（blm）、阿霉素（adm）、5-氟尿嘧啶（5-fu）、环磷酰胺（ctx）和顺氯氨铂（ddp）等，化疗的总有效率仅有6%。fudr按照时辰调节24小时持续静脉输注治疗肾癌，起始剂量为0.15mg/kg，共用14天，可评价疗效的56例患者中，4例完全缓解，7例部分缓解，有效率为19.6%，平均缓解时间为10.8个月，主要不良反应为腹泻、恶心、呕吐等。随后7个临床试验研究fudr的疗效，有效率0%~14%。多中心随机研究fudr24小时匀速输注对比时辰调节输注，共14天连续治疗，82例肾细胞癌病人进行治疗总有效率为8%，二组治疗的有效率无显著性差异。奥地利维也纳大学采用口服卡培他滨（希罗达）治疗22例免疫疗法无效的转移性肾细胞癌病人，年龄中位数61岁（范围51~73岁）。卡培他滨剂量为2500mg/m2/d，分为2次服用，用药14天，然后休息7天。每21天重复该方案。到目前为止，12例病人可以评价疗效和毒性，其中6例是二线治疗，6例为三线治疗，病人接受卡培他滨的疗程中位数为6个（范围3~16个）。其中用ifn-γ/ gm-csf/il-2和ifn-α/长春瑞宾作为一线和二线治疗无效的1例（8.3%）病人，用卡培他滨作为3线药治疗获得部分缓解（pr）。10例（83.4%）病人病情稳定，稳定时间的中位数为5个月（范围3~11+个月），1例（8.3%）病人在卡培他滨治疗期间病情进展。ⅰ、ⅱ期临床试验显示5-fu联合健择治疗转移性肾癌，健择能协同5-fu的抗瘤活性。2004年asco报道健择联合希罗达治疗肾癌，健择1000mg/m2，第1、8、15天，希罗达830 mg/m2，第1~21天，28天为一周期。总有效率12%，稳定59%，中位生存期13.6月，疾病进展时间5.4月。体外研究证明拓扑替康可促进肾癌细胞的凋亡，其在体内作用的结果尚有待于进一步研究。另外，卡铂、异环磷酰胺、紫杉醇、去甲长春花碱等的ⅱ期临床试验，其疗效均未超过长春花碱。
　　（三）免疫治疗和生物治疗
　　非特异性免疫方面最常用的是卡介苗，它虽无直接抗肿瘤作用，但可通过免疫活性细胞来扩大细胞及抗体免疫反应的效应，以增强宿主抗肿瘤能力。 特异性免疫目前用于临床的有：①免疫核糖核酸（irna），可使晚期肾癌缩小，有效率为22%，不良反应少。 ②干扰素（ifn），通过对肿瘤的细胞毒作用，抑制细胞内蛋白质合成，从而抑制肿瘤细胞的分裂。干扰素可以增强自然杀伤细胞的活性，是目前治疗转移性肾癌最有效的药物。ifn的最佳方案目前尚无定论。干扰素的用法为自3×106iu开始，每周皮下或肌肉注射3次，以后逐渐增加到9×106iu，每周3次，以8周为一疗程，有效者可继续应用直到肿瘤进展为止。一组ⅱ期临床试验采用上述用法，同时加用13-顺式维甲酸0.5mg/kg，口服，客观有效率达24%，且1/3患者病情稳定。根据ii、iii期临床试验结果，美国nci推荐的标准剂量为5~10miu/m2/d。常规ifn-的用量为9~18 miu/d，皮下或肌肉注射，每周3次或隔日1次。干扰素与抗癌药物联合治疗肾癌取得了一定的成效。干扰素加5-fu，证明有协同作用，大规模的研究结果ifn-α有效率为15%，5-fu低于10%，而ifnα加5-fu有效率为33.3%。干扰素联合13-顺式维甲酸治疗进展期肾癌的有效率30%，并可提高紫杉醇在肾癌细胞中bcl-2及突变型p53的表达，基于此，有作者将其与紫杉醇联用，紫杉醇80mg/ m2，第1、8、15天，干扰素300万iu，每日1次，13-顺式维甲酸1mg/kg/d，20例可评价疗效的不可切除肾癌病人中1例获得pr，7例稳定，中位生存期9.5个月。③白介素-2（interleukin-2，il-2），能促进和调节淋巴细胞的免疫功能，提高治疗晚期肾癌的效果。转移性肾癌的全身治疗效果非常有限，在美国il-2是唯一被批准应用于转移性肾癌的药物，常用的方法是高剂量il-2 60~72万iu/kg静脉注射q8h连续5天，每2周重复，总的反应率为15%~25%，cr率为3%~10%，cr的患者中80%能生存10年以上，然而由于副反应较大，并不是所有的转移性肾癌患者都能够耐受。由美国nci外科部yang jc等进行的一项随机临床试验比较了高剂量与低剂量il-2治疗转移性肾癌的效果。低剂量il-2的用法又分为7.2万iu/kg静脉注射q8h或皮下注射qd，均连续给药5天，每2周重复。结果显示，3组的有效率分别为21%、13%、10%，3组的总生存期没有差异。但对获cr的患者进行亚组分析时显示，高剂量组获cr的患者维持时间较长，有明显的生存优势。由cytokine工作组进行的一项随机的ⅲ期临床试验比较了静脉注射高剂量il-2与皮下注射低剂量il-2+α干扰素治疗转移性肾癌的效果，结果显示两组的有效率分别为25%、12%，高剂量组在总生存期和无病生存期方面均有优势。应用大剂量il-2治疗的病人多数会出现剂量限制性毒副反应，主要表现为低血压和血管外漏综合征，也可出现其他严重毒性反应。治疗中需密切观察血压的变化。1995年fyfe等报道了对255例接受大剂量il-2治疗的转移性肾癌的研究，剂量达到60~70万iu/kg，每日3次，共5天。总有效率为14%，完全缓解率5%，治疗相关死亡4%。随着临床经验的积累，大剂量il-2治疗的死亡率已明显下降。近来随机对比研究大剂量il-2治疗转移性肾癌的各种治疗方法的有效率为15%~20%，身体健康、心肺功能良好及先行肾切除者的有效率一般较高。一次性大剂量给药和持续静脉滴注两种给药方式的疗效无明显差别。
　　为减少大剂量疗法的毒性反应，人们对使用剂量进行了很多研究，以减少治疗剂量降低毒性而保持治疗疗效为目的的临床研究得到广泛开展。1994年台湾学者yang等报告了为比较毒性反应进行的一项随机对比试验，一组采用标准剂量720000iu/kg，另一组为72000 iu/kg，均静脉注射q8h，两组剂量强度的真正差别并不到10倍，病人一般在低水平时能耐受较大的剂量。
　　近来随机对比研究大剂量il-2与十分之一剂量的il-2治疗肾细胞癌具有相同的有效率，获得完全缓解者为5%，5年dfs为3%。静脉推注、持续静脉输注和皮下注射三种用药方法总的有效率在15%左右，持续静脉输注发生高比例的低血压，并且对缩血管药治疗无效，皮下注射发生的毒性反应程度较其它两种用药轻。
　　il-2用于治疗rcc已有十余年的历史。由于il-2不良反应大，因此如何改善其风险效益比成了近年来的研究热点。德国汉堡大学医学院heinzer等在日前召开的2005年美国泌尿学会年会上报告，il-2通过吸入性方式给药可显著改善高危型rcc患者的5年生存率。该研究对97例接受吸入性il-2治疗的高危型rcc患者进行了回顾性分析，并以103例接受静脉il-2治疗的类似rcc患者作为对照组。高危型rcc定义为ecog分级≥2，或者ecog分级虽为1但已发生两个部位转移且诊断与治疗间隔≤24个月。吸入性il-2组28%为ecog 2级，87%的诊断与治疗间隔≤24个月，97%已发生肺及其他部位转移。结果显示，吸入性il-2组的5年生存率为21%，而对照组为0%；吸入性il-2组和对照组在治疗后分别有45%和33%获得了完全或部分缓解或病情稳定，其中生存至5年的患者比例分别为35%和0%。在不良反应方面，患者可较好耐受吸入性il-2，未报告全身性不良反应，咳嗽为最主要不良反应。能使高危型rcc患者的5年生存率达到21%，这无疑是一个令人惊讶但同时也令人振奋的数据。但有学者对该研究结果提出了质疑：一是吸入性il-2组患者是否是真正意义上的“高危型rcc患者”，尚值得商榷；二是肺转移rcc患者本来就是吸入性il-2治疗的最适应人群，而且该亚组患者的预后本来就相对较好。临床前研究表明，il-2联合ifnα治疗肾细胞肾癌具有协同抗瘤作用，可能是ifnα增强了肾细胞肾癌细胞上mhc表达，il-2提高t淋巴细胞的识别能力和杀伤肿瘤细胞的能力。法国的一项多中心研究将425例患者随机分为3组，一组持续静脉滴注il-2 18×106iu/m2·d，连续5天；另一组皮下注射ifn-α 18×106iu，1周3次，第三组ifn-α和il-2联用，但ifnα减为6×106iu，每周3次，共17天。结果第一组有效率为6.6%，第二组有效率为9.7%，第三组有效率为20.7%，并且联合治疗组的1年dfs及中位生存期明显延长。atzpodien等报道一组il-2联合ifn-α治疗晚期和转移性肾癌，有效率为25%，其中cr率6%，36%的患者病情稳定。其用法为：il-2 20×106iu/m2·d，持续静脉滴注，每周3次，第1、4周；il-2 5×106iu/m2·d，持续静脉滴注，每周3次，第2、3、5、6周；ifnα 6×106iu/m2·d，皮下注射，每周1次，第1、4周；每周3次，第2、3、5、6周，其主要不良反应为流感样症状。临床研究最多的是il-2、ifnα和5-fu联合治疗转移性肾细胞癌，最初有效率达40%。11组836例ⅱ、ⅲ期研究该方案有效率自1.8%~39%不等，总有效率为25.3%（表1），5-fu的剂量变化很大，最常用的用法如下： il-2 2×106iu/m2·d，连续静脉滴注，第1~5天；ifnα 4×106iu/m2·d，皮下注射，每日1次；5-fu 600mg/m2·d，持续静脉滴注，第1~5天，28天为一周期，连用2~3周期。m.d.anderson肿瘤中心应用该方案治疗肾细胞癌总有效率47%，其中cr 16%，pr 31%。转移部位包括肺、骨、软组织和淋巴结等。