早期卵巢癌化疗临床研究进展

    早期卵巢癌是指国际妇产科联盟分期为Ⅰ～Ⅱａ期者，其中２０％～３０％的患者最终死于该病。如何治疗这些患者，尤其是分期手术后是否进行辅助性化疗，一直是争论最激烈的问题之一。 

    长期以来，高危患者常接受辅助性化疗，但该治疗是否有好处，却从来未被证实过。而且，早期卵巢癌高危患者的定义也很不统一。现对有关早期卵巢癌化疗的相关文献简要综述如下。 

    ＡＣＴＩＯＮ试验 
    卵巢肿瘤的辅助性化疗试验 （ＡＣＴＩＯＮ）是一项在欧洲进行的多中心试验，早期卵巢癌患者被随机分成手术后观察对照组或手术后辅助性化疗组。共纳入４４８例患者，分期手术满意的１５１例（３４％），不满意的２９７例（６６％）。观察对照组和化疗组各为２２４例，其中化疗组术后至少接受４个疗程的含铂化疗。 

    平均随诊期为６６个月，对照组和化疗组总生存率无统计学差异，但化疗组无瘤生存率明显高于观察对照组。多因素分析结果表明，肿瘤细胞的组织学类型、肿瘤分化程度和手术的彻底性是影响预后的独立因素。在观察对照组中，有满意分期手术患者的总生存率和无瘤生存率均明显增加。但在化疗组中，却没有这种差异。在分期术不满意患者中，接受辅助性化疗者总生存率和无瘤生存率明显升高。在分期手术满意的患者中，也没有这种差异。 

    因此，ＡＣＴＩＯＮ试验的研究者认为，辅助性化疗可能主要是通过影响在满意或不满意的分期手术时被忽略的体积小的或者镜下的肿瘤灶而发挥作用，辅助性化疗似乎仅对分期手术不满意的患者有好处，这些患者具有残余瘤的危险性较高。 

    从ＡＣＴＩＯＮ试验中，能够准确地知道哪些患者有满意的手术分期，哪些患者没有。手术分期不满意患者隐匿残余肿瘤病灶的几率＞２５％，这是在这些患者当中接受辅助性化疗者总生存率和无瘤生存率明显好于观察对照组的原因。 

    另一方面，在有满意分期手术的患者中，这也可能是为什么辅助性化疗并不能改善其总生存率和无瘤生存率的原因。在参与ＡＣＴＩＯＮ试验的研究对象中，２９７例（６６％）患者可能有２５％的机会在腹腔内有残余肿瘤，这些肿瘤是由于分期手术不满意而被遗留下的。因此，这部分患者可能为Ⅲ期卵巢癌，而并非早期卵巢癌，这很可能是为什么无瘤生存率明显改善而总生存率没有改善的原因。 

    ＩＣＯＮ１试验 
    英国国际协作的卵巢肿瘤试验 １（ＩＣＯＮ１?对４７７例早期卵巢癌患者进行随机试验。这些患者均是上皮性卵巢癌肉眼可见病灶切除术后的患者，至于分期手术的彻底性是否满意没有记录。化疗组２４１例，至少接受４个疗程的含铂化疗；观察组２３６例。平均随诊５１个月，结果发现，化疗组的总生存率明显升高，无瘤生存率也明显升高。 

    ＩＣＯＮ１协作组的结论是，辅助性化疗明显延长了化疗组患者的总生存率和无瘤生存率，所有早期卵巢癌患者在术后都应该考虑接受辅助性化疗。但由于ＩＣＯＮ１试验中没有关于分期手术满意程度的记录，再加上苏格兰有关卵巢癌研究的随机试验显示，英国的肿瘤中心几乎不对早期卵巢癌患者进行盆腔和主动脉旁淋巴结取样术。因此，可以认为ＩＣＯＮ１试验中的绝大多数患者都没有接受满意的分期手术。 

    ＡＣＴＩＣＯＮ荟萃分析 
    Ｃｏｌｏｍｂｏ等进行的一项病例荟萃分析（ＡＣＴＩＣＯＮ）结果表明，辅助性化疗明显改善了总生存率（危险比０．６７，Ｐ＝ ０．００８）和无瘤生存率（危险比０．６４，Ｐ＝０．００１）。观察组的５年总生存率为７４％，化疗组为８２％。观察组的５年无瘤生存率为６５％，化疗组为７６％。 

    Ｃｏｌｏｍｂｏ等认为，在根据ＩＣＯＮ１和 ＡＣＴＩＯＮ 试验入选标准定义的早期卵巢癌患者的结合组中，铂类为主的辅助性化疗可改善５年总生存率和无复发生存率。如果认可上述假设，就比较容易解释辅助性化疗在无瘤生存和总生存方面的好处了。 

    假设仅有一些ＩＣＯＮ１患者和仅１／３的ＡＣＴＩＯＮ患者接受了满意的分期手术，那么，在联合的ＡＣＴＩＯＮ研究人群中，就只有不足１／６的患者接受过满意的分期手术。这表明，ＡＣＴＩＯＮ研究组有２０％或每５例患者中有１例在术后可能隐藏有残存的肿瘤组织。这个数据解释了辅助性化疗在这组患者中能够改善无瘤生存和总生存的原因。 

    其 他 研 究 
    在一项研究中，早期卵巢癌高危的长期生存者与年龄相匹配的对照组相比，发生第二次原发恶性肿瘤的危险性明显增加（在平均随诊１３．５年时，相对危险为１．５５）。这些结果与另一项纳入３２０００余例卵巢癌患者的回顾性分析结果一致。 

    对有较高生存率的恶性肿瘤患者进行辅助性治疗时，应仔细权衡这种治疗所引起的远期危险及其副作用。 

    总 结 
    综上所述，应该力求对早期卵巢癌患者进行彻底全面的分期手术，最大限度地减少或排除残存肿瘤的危险，从而改善早期卵巢癌患者的预后。对分期手术不彻底的患者，应该进行再分期手术，除非提示有身体或心理因素方面的禁忌证，在这种情况下，就应该给予辅助性化疗，辅助性化疗对肿瘤残存灶有效。 

    对于疗程数目前仍有争议，ＡＣＴＩＯＮ和ＩＣＯＮ１试验建议６个疗程。因为Ⅲ期卵巢癌的标准治疗是６个疗程，Ⅲ期卵巢癌患者有治疗不彻底的危险且是接受辅助性化疗的主要原因，所以６个疗程的化疗似乎最合理。 

    对接受了满意的分期手术的早期卵巢癌患者，怎样给予辅助性化疗？ＡＣＴＩＯＮ试验中的亚组分析结果表明，对于这些患者，辅助性化疗不改善总生存率和无瘤生存率，进行化疗弊大于利。因此，对早期卵巢癌患者不进行化疗可能更好。 

    最后，应该意识到，实际上在所有研究危险因素和定义危险患者范畴的研究中，患者都接受了化疗，而这种治疗无论从哪方面都没有降低患者的危险状态。