对复发性卵巢上皮癌治疗的思考

    既往所指的卵巢癌复发包括一线治疗失败即未控的患者。在2002年全国复发性卵巢恶性肿瘤诊断与治疗学术研讨会上，专家一致认为，应将卵巢癌复发与未控区分开来，并对其定义进行了充分讨论，达成一致意见。卵巢癌复发是指卵巢癌患者经满意的肿瘤细胞减灭术和正规足量化疗，在停止化疗6个月后，再次出现卵巢癌证据。卵巢癌复发证据和迹象包括：⑴CA 125水平升高；⑵体检发现肿块；⑶
影像学检查发现肿块；⑷出现胸腹水；⑸不明原因的肠梗阻。只要患者存在上述证据中的两项，就应该考虑为卵巢癌复发。

    治疗原则
    鉴于复发性卵巢癌的生物学特征，即多发性病灶的出现和对化疗药物耐药，其治疗总原则是姑息而不是治愈。患者生活质量的改善是再次治疗时最应该考虑的因素。单纯追求手术或新化疗药物的效果而不顾其他，都会严重影响患者生活质量而最终得不偿失。因此，在治疗方案的选择和制定时，应根据患者既往治疗的反应性、完全缓解持续时间和治疗方案本身的毒副反应等因素综合考虑，制定个体化治疗方案。

    首先必须了解初次手术的情况，有无先期治疗、术后化疗，包括化疗方案、途径、疗效与毒副反应等。其中以停药与复发之间的时间间隔最重要。对铂类药物的敏感性是影响后续化疗效果的最主要因素。在临床上，主要根据复发时间来判断是否对铂类化疗敏感，具体地说，由从初次铂类化疗结束到复发的时间，或者无铂类治疗间隔期(PFT)决定。间隔时间的长短可以起到判定化疗是否敏感的标志性作用，不可忽视。

    目前对复发性卵巢上皮癌的处理仍采取化疗加手术的方法。根据PFT，参考临床分期和残余瘤大小，至少将复发卵巢癌分为两大类：?1?铂类敏感复发型，PFT>6个月；?2?耐药型，PFT<6个月，并通常表现为对包括铂类在内的多药耐药，只有一小部分对其他作用机制的化疗药敏感。

    化疗原则
    在许多研究中，PFT已经成为影响再次化疗疗效和化疗方案选择的最重要独立因素。PFT超过2年的，给予铂类/紫杉醇联合化疗，缓解率可达84%～91%，但随着疗程增多，治疗间歇或PFT有逐渐缩短的趋势，而且铂类的累积毒性影响后续治疗；介于6个月和2年之间的，可根据患者的具体情况选择其他二线用药的单剂或与铂类、紫杉醇的配伍方案，但疗效低于前者；而对于耐药型，由于耐药的发生和反复化疗引起累积性毒副作用，这两类病变治疗起来很困难，铂类治疗的缓解率低于20%。虽然部分患者仍对铂类敏感，但累积肾毒性或骨髓功能障碍极大影响了铂类药物的再次使用。选用其他药物化疗，延长无铂类治疗间隔期可使敏感性得到部分恢复。大约10%～35%的患者得到短期临床缓解?一般不足8个月?，另35%～50%的患者病情暂缓进展。

    选择化疗方案的主要原则是，在毒副作用尽可能轻的前提下，缓解症状，延缓病情进展，提高生活质量，延长PFT。病情稳定的患者中位生存期与部分缓解者相仿，显著优于病程进展者，因此也被视为积极结果。

    化疗时机
    多数学者认为，出现影像学可见病灶时给予化疗是合理的。但单纯出现CA 125增高是否应该立即化疗，在这个问题上还存在争议。研究表明，CA 125的阳性预测值仅为63%，而且从血清CA 125增高到出现影像学可见病灶通常需要3～9个月，少数人可达1～2年。而临床研究报告尚无证据表明，CA 125升高时行早期姑息化疗，较有肿瘤复发症状或出现肿瘤病灶时再给予治疗能给病人带来更多的生存益处。因此，提早给予化疗并不能提高疗效，反而会加重各种毒副作用，降低患者的生活质量，干扰后续化疗用药。所以，一些学者对于单纯CA 125增高即给予化疗持否定态度，但对CA 125持续性升高并排除非癌因素所致者，仍有必要考虑化疗。

    用于复发卵巢癌特别是耐药型的化疗药物，可供选择的主要有紫杉醇、拓普替康、足叶乙甙、脂质体多柔比星(阿霉素)、吉西他滨、多西紫杉醇、奥沙利铂和长春瑞宾等。其疗效在15%至47%不等。而联合化疗方案尽管已有大量的II期临床报告。但仍缺乏大规模和多中心前瞻性研究，故尚未得到大家一致肯定的标准方案。

    手术治疗价值
    复发性卵巢上皮癌的手术治疗价值尚未得到一致肯定，基本属于二次肿瘤细胞减灭术的范畴。有学者对卵巢癌复发患者行二次肿瘤细胞减灭术的条件给出了较明确的阐述：(1)完成初次肿瘤细胞减灭术和以顺铂为基础的联合化疗后至少6个月，体检、血清学和影像学检查无异常；(2)血清CA 125升高和(或)体检和影像学检查有阳性发现提示复发；(3)无肝转移或腹、盆腔外有不可切除的转移灶；(4)患者从二次肿瘤细胞减灭术恢复后，愿意继续接受化疗或放疗；(5)无手术禁忌证；(6)身体状况可耐受手术者。

    手术原则是最大限度切除癌瘤，从而提高残余灶对后续放化疗的敏感性。手术范围的制定则取决于复发部位、复发病灶的多少和手术者技巧。

    有关复发卵巢癌手术的临床价值及对预后的影响主要集中在以下几个方面：(1)二次肿瘤细胞减灭术后残余灶的大小。手术能够实现理想切除所有肉眼可见病灶或至少残余灶最大直径<2 cm者预后较好；(2)复发缓解期的长短，即完成由初次肿瘤细胞减灭术和以铂类为基础的联合化疗所组成的首次系统治疗后，患者达到临床完全缓解至肿瘤复发时间的长短。其长短与手术疗效呈正比；(3)复发灶的大小。研究表明，复发灶最大直径<10 cm者预后优于>10 cm者；(4)二次肿瘤细胞减灭术前后是否行补救化疗。二次肿瘤细胞减灭术前是否行先期化疗，目前尚有争议；而二次肿瘤细胞减灭术与后续补救化疗相结合，已成为卵巢癌复发后治疗的基本模式。

    至于复发卵巢癌的生物治疗免疫治疗、基因治疗以及肿瘤增殖病毒治疗已进行Ⅰ～Ⅱ期临床试验，主要用于配合化疗，并在停用化疗后可继续用于维持或巩固治疗，以消灭微小病灶、延缓复发，但其确切疗效仍有待于进一步评价。