盐酸洛拉曲克治疗恶性肿瘤的Ⅰ期临床试验

    目的：观察盐酸洛拉曲克治疗恶性肿瘤的安全性，不良反应与剂量的关系，确定推荐Ⅱ期临床研究的剂量。

    方法：共入选18例患者，盐酸洛拉曲克剂量分为6级，由初始剂量100 mg·m-2·d-1开始逐级增加至200，340，570，740，920 mg·m-2·d-1，加入5 d输液泵持续静脉点滴，21 d为一周期，每剂量水平3例。观察药物对机体各系统的影响和毒性反应。结果：盐酸洛拉曲克主要毒性反应为骨髓抑制（白细胞、中性粒细胞和血小板降低）、消化道反应（恶心、呕吐、腹泻）和口腔黏膜炎，毒性反应恢复较快，无药物相关性死亡病例。毒性反应与剂量相关，740 mg·m-2·d-1以下的剂量组主要是Ⅰ/Ⅱ度毒性反应，920 mg·m-2·d-1剂量组均出现Ⅲ或Ⅳ度毒性反应。洛拉曲克的剂量限制性毒性（DLT）为骨髓抑制（白细胞、中粒细胞和血小板降低）、腹泻、口腔黏膜炎。最大耐受剂量（MTD）为920 mg·m-2·d-1。

    结论：盐酸洛拉曲克对消化道恶性肿瘤患者的耐受性良好，建议期临床研究推荐剂量为740 mg·m-2·d-1×5 d，21 d为一周期。

    [关键词] 盐酸洛拉曲克；恶性肿瘤；期临床研究；剂量限制性毒性；最大耐受剂量

    [中图分类号] R969.4；R979.1

    [文献标识码] A

    [文章编号] 1003-3734（2005）02-0207-04

    Phase Ⅰclinical trial of nolatrexed dihydrochloride in patients with solid tumors

    WANG Xing-yuan, FENG FENG-yi, LUO Zhi-guo. HE Jing, XING Pu-yuan

    (Department of Medical Oncology,Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College,Beijing 100021,China)

    [Abstract] Objective ：To evaluate the safety and maximum tolerated dose of molatrexed dihydrochloride in patients with malignant tumors. Methods ：18 malignant cancer patients were recruited in the study.Cohorts of three patients were accrued to six dosing levels of nolatrexed dihydrochloride at 100,200,340.570.740.920 mg·m-2·d-1.via a 5-day continuous infusion pump for a 21day course of chemotherapy to establish the maximum to tolerated dose(MTD).Results： The most dose-associated adverse reactions were myelosuppression(leucopenia,meutropenia,thromocytopenia),GI dysfunction(nausea,vomiting,diarrhea)and mucositis .No death report was associated with nolatrexed in the study .GradeⅠ/Ⅱ aduerse reactions occurred in patients receiving the dosing of less than 740 mg·m-2·d-1,and grade Ⅲ/Ⅳ in patients receiving the dosing of 920 mg·m-2·d-1 . Conclusion ：Nolatrexed dihydrochloride was well tolerated in patients with GI solid tumors . The dosing regimen recommended in phase clinical trial was 740 mg·m-2·d-1.

    [Key words] molatrexed dihydrochloride; solid tumor; Phase I clinical trial trial; dose –limiting toxicity; maximum tolerared dose

    盐酸洛拉曲克最早由美国的制药公司开发，国处临床试验显示对肝癌、头颈癌等多种实体瘤有效。国外尚未上市。由第一军医大学药物研究所和康辰医药发展有限公司共同研制的一类抗癌新药盐酸洛拉曲克经国家药品监督局批准（批文号为2002HL0154），由我院进行Ⅰ期安全性临床研究，同时观察肿瘤客观疗效，为Ⅱ期临床研究提供合理的剂量及用药方案。

    材料和方法

    1 病列资料

    入选标准包括经病理组织学或细胞学证实，或经影像学（CT，MRI）及可靠的肿瘤标记诊断的恶性肿瘤患者；一般状况Karnofsky(KFS)评分≥60分，年龄16~70岁，男女不限，预计生存期2月以上；疗前4周内未接受过化疗；血象、心、肺、肝和肾功能正常；符合伦理委员会要求，签署知情同意书。

    2002年7月9日—2003年9月28日共入选恶性肿瘤患者18例，男9例，女例，KPS60~100分，平均90分，年龄范围：24~64岁，中位值45岁。肿瘤类型：乳腺癌3例，肺癌3例，大肠癌4例，食管癌3例贲门癌3例，恶性淋巴瘤1例和嗅神经母细胞瘤1例。18例可评价毒性反应，8例可评价疗效。

    2 研究方法

    2．1药物来源 试验品由第一军医大学药物研究所、康辰医药发展有限公司提供，盐酸洛拉曲克注射剂为类白色或淡黄色冻干疏松饼块。规格为400 mg /支，批号：20020326。

    2．2剂量递增及给药方法 根据小鼠给药LD50参考国外期临床试验的经验，确定起试剂量为100 mg·m-2·d-1，静脉输液泵持续滴注5 d（120h，5 d泵）。爬坡剂量：采用改良的Fiboracci法。18例患者共分6组，每剂量组3例，在初始剂量后，依次递增剂量，分别为100，200，340，570，740，920 mg·m-2·d-1，持续静脉滴注5 d。

    2．3剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）DLT为受试者中出现WHO抗癌药物Ⅲ度以上非血液毒性或Ⅳ度血液毒性。如某一剂量水平50%以上的受试者出现DLT，此剂量为MTD。

    3 观察项目

    按照WHO毒性反应分级标准，观察药物对机体各系统的影响和毒性反应。治疗前后进行常规胸部平片、腹部B超、血常规、肝肾功能、电解质检查及肿瘤的检查，包括影像学如CT，MRI，B超，肿瘤标志物的检查，每日记录症状和体征，详细记录药物不良反应。判断与试验药物之间的关系（有关、可能有关、可能无关、无关、不能判断）。

    4 疗效评价标准

受试者如有可测量的肿瘤病灶，要同时观察疗效。按照WHO疗效评价标准，评价盐酸洛拉曲克的疗效。

    结 果

    1 血液毒性反应

    18例中白细胞降低11例，其中Ⅰ度4例，Ⅱ度3例，Ⅲ度4例。白细胞降低出现时间为d 6~16，中位值d 8。持续时间1~11 d，中位值4 d。最低值出现时间为d7~10，中位值为d9。Ⅰ~Ⅲ度白细胞降低而未合并发热者未给予基因重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗。中性粒细胞降低共8例，其中Ⅰ度1例，Ⅱ度2例，Ⅲ度4例，Ⅳ度1例（出现在920 mg·m-2·d-1组），出现时间为d7~12，中位值d8，持续时间2~6d，中位值为d9，最低值出现的时间为d8~12，中位值为d9。920 mg·m-2·d-1组2例Ⅲ度和1例Ⅳ度中性粒细胞降低。因Ⅲ度2例合并发热，均给予G-CSF和抗生素治疗，持续1 d-后恢复。

    血小板降低共3例，其中Ⅰ度1例（持续3 d），Ⅱ度1例（340 mg·m-2·d-1组，持续4 d），出现时间为d9~13。Ⅳ度1例（920 mg·m-2·d-1组），出现时间为d9，持续时间4 d，给予输注血小板治疗。

    Ⅲ度血红蛋白降低1例（920 mg·m-2·d-1组），持续时间9 d，经输注红细胞成分血治疗后缓解。

    2 消化道反应

    18例中出现厌食6例，均为Ⅰ度，持续时间2~8 d，中位值4 d；恶心8例，其中Ⅰ度7例，Ⅱ度1例，持续时间4~7 d，中位值5 d；呕吐6例，均为Ⅰ度，持续时间1~7 d，中位值3 d；腹痛Ⅰ度1例，持续时间2 d；便秘Ⅰ度1例，持续时间3 d；口干Ⅰ度1例，持续时间2 d；均自行缓解。腹泻共5例，其中Ⅰ度2例，Ⅱ度2例，Ⅲ度1例，持续时间1~9 d，中位值4 d。Ⅰ/Ⅱ度腹泻自行缓解。Ⅲ度腹泻给予对症治疗，症状迅速缓解。

    3 皮肤黏膜反应

    口腔黏膜炎共4例，其中Ⅱ度2例，持续时间3 d，Ⅲ度2例（920 mg·m-2·d-1组），持续时间8~16 d；胸背部皮肤潮红痛痒2例，其中Ⅱ度1例，持续6 d；Ⅲ度1例，持续8 d；经对症治疗缓解。皮肤色素沉着（主要为颜面部）共7例，其中Ⅰ度5例。持续6~13 d；Ⅱ度1例，持续8 d，Ⅲ度1例，持续11 d，未处理，自行缓解。手足综合征Ⅰ度1例，局限于右手背、右足部皮肤，持续时间8 d。未处理，自行缓解。

    4 肝功能损伤

    肝功能脶伤2例，其中Ⅰ度ALT升高1例，未处理，12 d后复查恢复正常。另1例乳腺癌肝转移患者，治疗前肝功能异常（Ⅰ度ALT，Ⅱ度AST和GGT升高），接受洛拉曲克（920 mg·m-2·d-1组）治疗后出现Ⅱ度ALT，Ⅲ度AST和GGT升高，经保肝治疗后基本恢复治疗前水平。

    5 其他毒性反应

    乏力Ⅰ度3例，持续2~7 d；心慌Ⅰ度3例，持续1~6 d，中位值3 d，心电图无异常；耳鸣Ⅰ度1例，持续1 d；背部肌肉酸痛Ⅰ度1例，持续7 d；未处理，自行缓解。注射部位疼痛Ⅰ度1例，持续5 d。颈部静脉血栓2例（200，340 mg·m-2·d-1组各1例），均有高凝血症家庭史和既往连续锁骨下静脉穿刺史，分别于给药后d40和d29出现颈静脉局部静脉血栓，经彩色B超证实，局部肿胀，未出现严重并发症，经尿激酶溶栓治疗恢复。

    6 Ⅲ/Ⅳ度严重不良反应

    18例患者中Ⅲ度白细胞降低4例，Ⅲ度中性粒细胞降低4例（其中2例合并发热），Ⅳ度中性粒细胞降低1例。以上病例经G-CSF和抗感染治疗，持续1~8 d后恢复。Ⅳ度血小板降低1例，经输注血小板治疗，持续4 d后恢复。Ⅲ度腹泻1例，经对症和输液治疗，6d后恢复。Ⅲ度口腔黏膜炎2例，经对症治疗后8~16 d恢复。以上不良反应均出现在920 mg·m-2·d-1组。

    7 初步疗效评价

    18例接受盐酸洛拉曲克治疗的患者8例可评从疗效。其中1例贲门癌（肝转移和肺转移），治疗后肺部转移病灶由疗前1.4cm×1.6cm缩小至1.3 cm×1.5 cm，肿瘤缩小约10%，肝转移病灶无变化；1例大肠癌患者伴有肿瘤性发热，治疗2 d后体温恢复正常；另1例直肠癌盆腔复发患者治疗前会阴部疼痛，疼痛VAS评分6分，疗后降至3分，疼痛评分改善50%，症状明显改善，影像学无明显变化；1例Ⅳ期嗅神经母细胞瘤患者，因左腋下淋巴转移而致左上肢肿胀和疼痛，接受盐酸洛拉曲克治疗后，左上肢肿胀和疼痛有明显缓解。按照WHO肿瘤疗效评价标准。8例可评价疗效指标的患者均为稳定，其中4例症状有明显改善，1例有病灶轻度缩小。因治疗时间较短，病例较小，需在今后Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中进一步验证。

    讨 论

    盐酸洛拉曲克是非典型叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂[1]，干扰DNA的合成，阻止细胞分裂增殖而发挥抗肿瘤作用。其分子中不含谷氨基酸酸，脂溶性强，能较快地进入肿瘤组织而不易产生耐药性。临床前研究显示，Beagle犬静注20mg·kg-1后消除半衰期为2.41~2.90h，AUC为54.2~66.3g·h·mL-1，表观分布容积为0.22~0.41L·kg-1，清除率为0.29~0.37L·kg-1·h-1。其半衰期较短，为2~6d，血浆清除曲线为一室模型。

    本研究显示，洛拉曲克的主要毒性反应为骨髓抑制、消化道症状和口腔黏膜炎，与国外文献[1~4]报道大致相同。骨髓抑制毒性恢复快，患者耐受性较好。2例患者分别出现Ⅰ~Ⅲ度肝功能损伤，均为乳腺癌肝转移患者，给药前已有Ⅰ/Ⅱ度肝功能损伤，无药物相关死亡病例。

    洛拉曲克的毒性与剂量相关，剂量740920 mg·m-2·d-1主要是Ⅰ/Ⅱ度毒副作用。3例920 mg·m-2·d-1组均出现Ⅲ或Ⅳ度毒性反应。Ⅲ度毒性反应为白细胞、中性粒细胞和血红红蛋白降低、腹泻、口腔黏膜炎、胸背皮肤潮红瘙痒及皮肤色素沉着。Ⅳ度毒性反应为中性粒细胞减少并合并发热、血小板降低。洛拉曲克的DLT是骨髓抑制（白细胞、中性粒细胞和血小板降低）、腹泻和口腔黏膜炎，MTD为920 mg·m-2·d-1×5d。在200和340920 mg·m-2·d-1组各有1例接受治疗后的d40和d29出现颈静脉局部静脉血栓形成，2病例均有高凝血症家族史以及既往连续锁骨下静脉输注史，应在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中引起注意。根据本试验研究结果并参考国外Ⅱ/Ⅲ期临床研究（795mg·m-2·d-1×5d）的结果[1，2]，建议Ⅱ期临床研究药物剂量为740mg·m-2·d-1×5d，21d为一周期。

    有文献[5，10]报道，洛拉曲克对头颈癌、肝癌等多种实体瘤有效，本项临床研究显示，该药可能对消化道恶性肿瘤如胃癌、大肠癌有效，能缓解症状。其抗肿瘤的确切疗效需在Ⅱ/Ⅲ期研究中验证。