癌症靶向治疗新视点

    肿瘤靶向基因—病毒系统在肿瘤细胞中增殖，特异性杀灭肿瘤细 
    只靶向杀伤癌细胞而极少伤害正常细胞的靶向治疗，已经成为人类研究癌症治疗新技术的重要方向。近日，第二军医大学东方肝胆外科医院钱其军教授在香山科学会议上报告了他与该院吴孟超院士和中科院上海生化及细胞所刘新垣院士共同提出的“癌症
靶向治疗新动向及新思路”。 

    基因治疗和病毒治疗：到2004年12月，全世界共有1020多个方案进入临床，63.4％用于癌症的治疗。主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因以及免疫刺激基因。其中以腺病毒携带P53临床进展最为迅速，全球至少有5个方案进入Ⅲ期临床试验，我国彭朝晖教授的Ad－P53已上市，成为世界上第一个上市的基因治疗药物。尽管如此，肿瘤基因治疗仍存在很多障碍，主要问题是载体不能特异性靶向肿瘤细胞；治疗基因在肿瘤细胞中高效表达低不足以消灭肿瘤；病毒载体外壳的改变等。 

    近几年，病毒治疗很可能成为针对某类癌症极有效的治疗手段。钱其军博士与刘新垣、吴孟超两位院士研制了多个肿瘤特异性增殖的溶瘤病毒，溶瘤病毒H101已进入Ⅲ期临床试验。他们倡建的一种新方案——靶向基因－病毒治疗，疗效明显优于单一的肿瘤增殖病毒治疗或传统的肿瘤基因治疗的疗效。已申请11个国内外专利及8项国际专利。刘新垣院士还根据肿瘤信号传导途经不同位点，特别针对抗凋亡蛋白高表达的肿瘤细胞，提出了靶向双基因－病毒治疗，能够更快、更彻底杀灭肿瘤细胞。 

    针对肿瘤的抗体治疗：近年，治疗肿瘤的抗体药物研究取得了突破性进展。目前国际上已有500多种抗体用于诊断与治疗，美国FDA已批准18个抗体上市，其中8个用于肿瘤治疗的靶向抗体，例如，治疗淋巴瘤的抗体Rituxan已治疗了30多万病人，用于一线治疗总反应率为60％～75％，其疗效与化疗相同，但几乎无副作用，联合化疗有效率高达80％以上，完全缓解率达40％～63％；针对血管内皮生长因子的抗体Avastin使晚期结肠癌患者的生存期平均延长了5个月，FDA认为它几乎对所有晚期结肠癌患者都有帮助，被批准为晚期结肠癌一线用药，目前美国95％结肠癌病人使用该药。 

    但目前抗体治疗实体瘤仍存在着3个难题：抗体难以穿透实体肿瘤的细胞，因此治疗大体积实体肿瘤的疗效仍不理想；生产成本及价格均非常昂贵；只能针对肿瘤细胞某个特异性受体，治疗中需要为抗体标上同位素或毒素，尽管提高了疗效，其副作用也增加了。针对这些问题，钱其军他们提出一种全抗体基因治疗肿瘤的构想，利用肿瘤增殖病毒治疗肿瘤细胞特异性增殖，从而靶向肿瘤，高效表达抗癌基因，提高了抗体治疗浓度，使抗体的成本变得非常低廉，目前在这方面已申请国内发明专利3项、国际专利3项。 

    关闭肿瘤细胞信号传导途径：肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋亡等信号传导通路中某一个环节密切相关。信号传导最重要的分子之一是蛋白质酪氨酸激酶，针对后者开发靶向药物成了抗癌药物的研究热点之一。目前已被美国FDA批准的小分子STI－571（Gleevec或Glivec）可特异性杀死肿瘤细胞，在2002年被《自然》及《科学》评为十大科技新闻。 

    肿瘤细胞与正常细胞间最大的区别在于细胞内的信号转导途径的差异。在过去的15年中，人们发现了多个可以穿入活细胞的小肽，用这些小肽携带外源物质进入细胞，效率非常之高。当然，目前这些方法还处于初步实验，还有很多问题需要解决，如穿膜肽并非可以穿入所有细胞，其穿入机制也不明确，诱发免疫反应会干扰它在体内的疗效等。 

    通过细胞携带病毒载体靶向治疗：某些细胞具有靶向肿瘤部位的特性。近年研究发现，有几种细胞可以携带病毒载体进行系统给药治疗。这些细胞包括巨噬细胞、T细胞、NK细胞、异体肿瘤细胞以及目前研究最热的干细胞等。这些肿瘤趋化细胞可以感应肿瘤微环境发出的信号，具有追踪肿瘤、传递基因的作用，但仍需要更深入地研究。 

    与传统方法相比，应用干细胞治疗疾病具有毒性低、一次用药有效、不需要完全了解疾病发病的确切机理等优点。目前研究较多的是血管前体细胞及间充质干细胞作为靶向肿瘤载体。但由于间充质干细胞主要来源于骨髓，在放化疗后的病人难以大量扩增这类细胞。2005年有报告应用人脐带组织分离到大量间充质干细胞（一根15～30厘米的脐带可以培养出1010，可供100个病人使用），几乎没有免疫原性，有望用于靶向肿瘤的载体。最近钱其军他们应用这种间充质干细胞转染携带Herceptin抗体腺病毒，可以在体内外高效表达该抗体。从而突破了全抗体难以进入肿瘤内部的难题，既降低了成本又提高了疗效。 

    对细胞靶向载体研究，还需要更清楚地认识细胞是如何识别肿瘤信号的，进而设计出更为特异及有效靶向肿瘤的细胞载体，它犹如将白细胞趋化到炎症部位，从真正意义上形成肿瘤的生物导弹。 

    杀灭肿瘤干细胞和阻断新生血管形成：肿瘤干细胞目前已在白血病、乳腺癌及脑胶质瘤中得到证实。虽然肿瘤干细胞在肿瘤中只占极少数，但极有可能是肿瘤发生、耐药、复发及转移的根源。科学家希望能发现肿瘤干细胞的特征性抗原表达，以便设计单克隆抗体去杀灭它，但这种几率不会太大。目前更大的可能来自肿瘤干细胞与正常干细胞内信号转导不同，通过小分子药物阻断这个途径的可行性。 

    肿瘤生长最显著突出的特征之一是快速形成新生血管，以满足肿瘤组织的血液供应。目前已有多种新生血管的抑制因子进行临床试验，这些抑制因子无明显毒副作用，但由于新生血管形成的机制远比人们想象的复杂，绝大多数新生血管抑制因子临床疗效并不理想。 

    今年41岁的钱其军研究肿瘤治疗已有十年之久，他说，随着人们对肿瘤的基因及其功能认识的不断深入，对肿瘤的发病机制将越来越清楚，新一代抗肿瘤药物将凭借其特异性与靶向性，在肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用，成为肿瘤治疗的主攻方向。