好还要更好－谈非何杰金氏淋巴瘤的造血干细胞移植及单株抗体治疗

    恶性淋巴瘤为淋巴系统衍生之肿瘤，分为何杰金氏及非何杰金氏淋巴瘤两类，在本地区近九成属后者。非何杰金氏淋巴瘤依其免疫特性可分为B及T细胞，该地区前者约占七到八成；而依其恶性度或侵袭性可分为低、中、高恶性度三大类，临床上约四到五成的非何杰金氏淋巴瘤为中恶性度（侵袭性）的弥漫性大型B细胞淋巴瘤。非何杰金氏淋巴瘤若未经治疗，高恶性度者病患可能仅存活数天至数周，而中恶性度者则仅数周至数个月。很幸运的，淋巴瘤对化学药物、放射治疗、甚至于新近使用的抗肿瘤抗原单株抗体的疗效极佳，一部分病患甚至得以痊愈。

    放射线治疗在二十世纪初是最早被用来治疗淋巴瘤，然因其仅能针对局限部位治疗，目前仅用于少数只有初期局限部位淋巴瘤的患者，或用来作为全身化学治疗后之局部加强治疗。对大多数淋巴瘤患者而言，化学治疗仍为其主要的治疗方式。从二十世纪初期化学药物的研发开始，就发现很多药物如烃化类等对淋巴瘤有很大的疗效，而这促成了7O年代起开始研发合并使用各种有效药物的混合处方治疗法，因此8O年代出现了各种有名的淋巴瘤混合处方如CHOP、mBACOD等第一线治疗处方，因为仍有一部分病患治疗效果不佳或复发，籍由合并其他未使用过的药物、加重剂量或改变注射方式，于8O年代末至9O年代初，衍生出所谓的第二线治疗处方如DHAP、ESHAP、EPOCH、ICE等。就在这时期骨髓（造血干细胞）移植技术逐渐成熟，临床医师很快的将其利用来治疗淋巴瘤病患。

    骨髓（造血干细胞）移植依移植物的来源可分为自体及异体两大类，自体移植的前提必须肿瘤本身对化疗有很好的疗效，籍由移植前的更高剂量治疗，来杀死更多的癌细胞，然因这将同时造成骨髓或造血系统无法恢复，因此必须输注先前储存的自体造血干细胞来挽救及恢复造血系统，目前淋巴瘤多采用这类移植；而异体移植，因本身之并发症较多，目前在淋巴瘤治疗上多运用于高恶性度、骨髓有侵犯或顽抗型淋巴瘤的患者。自体骨髓及造血干细胞移植在淋巴瘤的治疗始于8O年代末，而9O年代初期已从大型第三相的临床试验证实其可延长对化疗有效的复发淋巴瘤患者之存活期，这在台湾早已利用于临床上。然而该治疗是否可提早使用于「经第一线化疗已达缓解，但有高复发危险性的病患」，从9O年代中期许多临床试验开始针对这个问题进行研究，然因病患危险因子的选择及第一线化疗处方的不同，各家研究结论并不一致，所幸在最近发表于新英格兰医学期刊的第三相大型临床试验，其第一线治疗使用CHOP，发现这些属于中及高复发危险群的病患，于第一线化疗达到缓解后，立即施行自体移植，可延长存活期，目前这样的观念也陆续引用于台湾医学中心。此外，值得一提的是随着移植照护技术的进步，目前自体干细胞移植的年龄限制已可提升到65到70岁之间。

    除了前面提到化学药物及造血干细胞移植的进步，淋巴瘤治疗的进展也拜基础免疫学的进步，随着7O及8O年代初期对免疫细胞（T细胞及B细胞）表现抗原的了解，除了首先利用于淋巴瘤的分类，科学家也尝试利用针对这些抗原的单株抗体来治疗淋巴瘤。然初期这类治疗受限于抗体之来源多由动物产生，注射到人体会产生不良的免疫反应，近年来因基因工程的进步，籍由改变单株抗体的结构使其「人性化」，目前已开始使用于临床上，其中开花结果的便是抗CD20抗原的单株抗体。

    CD20抗原在B细胞的演化过程会有长时间的表现，所以大多数的B细胞淋巴恶性肿瘤，或多或少对抗CD20的单株抗体均有疗效，尤其是所谓低恶性度淋巴瘤，然因这类病患存活期久，不易判断这治疗早期使用时对存活期的影响，这药物的真正大量使用是在于老年的弥漫性大型B细胞淋巴瘤患者，最近经大型研究证实：合并化疗及抗CD20抗原单株抗体来治疗，可增加疗效及延长这类病患的存活期，这是非何杰金氏淋巴瘤治疗史的重要里程碑。因这类病患单纯接受传统的化学治疗，毒性大、易复发，且不易施行较高剂量治疗，通常预后不佳。此外这药物也改变了另一类近十年来才逐渐了解的mantle cell淋巴瘤病患的治疗及预后，这类淋巴瘤通常发生于年纪较大的病患，极易有骨髓侵犯，以往单独使用化疗时，毒性大且疗效差。新近研究发现合并这单株抗体的治疗，可以改善疗效，若同时将其使用于自体造血干细胞收集前及移植后，不但可减低疾病复发率，且可延长病患的存活期，对这类病患是一大福音。

    由以上我们可以了解，从发现单一化疗药物对淋巴瘤的治疗合并数种有效药物的混合化疗处方；从使用第一线混合化疗处方到发展更高剂量的治疗及干细胞移植；及从免疫细胞抗原的研究了解到改善淋巴瘤的临床分类及发展单株抗体临床使用，淋巴瘤的治疗永远走在各癌症治疗的前端。籍由这些治疗，已有更多患者的淋巴瘤可获得治愈，希望本文对初诊断淋巴瘤的患者有所助益，千万不要放弃正规的治疗。