骨肿瘤的放射治疗

    1． 放射治疗的理论基础
    放射治疗(简称放疗)是通过电离辐射而使生物体细胞产生一系列的损伤。放射生物学的研究主要通过三个方面对放射治疗产生影响：第一是提供了放射治疗的理论基础，如肿瘤内乏氧细胞群的存在，再氧化，肿瘤细胞的增殖及DNA损伤及其修复机制等；第二是通过放射生物学的研究有助于放射治疗中新的治疗方法的建立，如乏氧细胞增敏剂，高LET射线临床应用，快速分次放射治疗及超分割放射治疗；第三是能协助确定临床放射治疗计划，如分次照射中或不同剂量率照射的治疗计划的转换，化疗放射增敏剂使用等。
    任何生物体经照射后均会产生一系列的变化过程。这些变化的时间过程有很大的差异，可以分成三个时相：首先是物理学过程，即由离子与生物体组织中细胞核相互作用，高速运转的电子以10-18s的速度通过DNA生物大分子及以10-14s的速度穿过生物体细胞，因而产生了一系列的电离和激发的过程；其次是化学过程，即受到损伤的细胞核和分子与细胞中其他的结构起快速的化学反应，形成自由基，自由基反应一般在照射后千分之一秒内完成；最后“是生物反应阶段。在这个时期，大部分的损伤(如DNA)能被修复，而不能被修复的损伤则最终导致细胞死亡，并且在照射后很长一段时间后，在照射区域内会产生第2个肿瘤(射线致病)，所以这个时间可以延长许多年。
    辐射生物效应可以发生在生物体不同的层次，包括从分子到整体水平。但与临床关系较密切的主要发生在细胞及组织或器官照射后的一系列的变化。而分子生物学的研究目前主要用以解释或阐述生物学变化的机制，因而尚无法在临床上广泛的应用。但可以预计，在21世纪，分子水平研究的成果将会在临床上被广泛应用。
    2． 正常组织放射生物学
    正常组织在照射后出现反应的时间及其与剂量的关系决定于组织或器官内的干细胞、增殖性细胞和功能性增殖特点。
    (1) 早期或急性和后期反应的机制及特点
    组织经照射后出现一系列的生物效应，可以在照射开始后不长的时间内出现，如皮肤红斑反应，也可在照射结束后数月，甚至1年以后才出现，如放射性脊髓炎。前者称为早期反应，后者称为后期反应。何以会出现这些差异，主要与相关靶细胞的细胞增殖动力学有关，也就是与靶细胞更新的速度有关。相关的靶细胞更新速度快，那么，辐射效应的出现较早，而更新速度慢，则辐射效应的出现较迟。对于照射后出现的早期或急性反应的靶细胞基本上已明确，但对产生后期反应的靶细胞却不完全清楚。但不管是急性或后期反应，其靶细胞是不相同的。如皮肤，产生急性反应的靶细胞是基底细胞，而与后期反应相关的靶细胞是真皮细胞。因而急性反应的严重程度，并不能预测后期反应的严重性。换句话说，急性反应和后期反应是相互分离的。至于在严重的急性反应基础上，由于感染或外伤而损伤了相关的后期反应的靶细胞，而最终导致严重的正常组织并发症的后期反应，称之为继发性的后期反应，它与放射无相关关系。对于某一个器官或组织，由于由多种类型细胞组成，因而不仅存在早期反应，而且也会序贯性地产生后期反应。这就会造成在估价正常组织的放射耐受性时，产生很大的困难。所以，临床中在预测或计算正常组织耐受剂量时，必须正确地确定相关靶细胞的观察指标(endpoint)，否则的话，会产生剂量计算的过低或过高。根据细胞增殖动力学可把正常组织区分为早期反应组织和后期反应组织，它们的生物学特点有很大的差异，这已成为现代放射治疗学的基础之一。
    (2) 功能性亚单位概念
    在考虑一个组织对射线产生一系列反应时，我们常假定这一个组织由若干功能性亚单位(functional subunits，FSU)组成，而每一个FSU由若干靶细胞组成。因此在决定一个组织的耐受计量时；不仅要考虑到靶细胞的放射敏感性，而且也要注意到FSU中靶细胞的数量。以肾脏为例，肾脏的FSU是肾单位，由肾小管细胞组成，若肾小管细胞全部被杀灭，那么相邻的肾单位不可能再来补充它。因此肾脏的耐受剂量不是决定于器官的容积，而是肾单位中有多少肾小管，而在肾小管中只要有残留的干细胞，那么就会增殖，从而维持组织的功能。·对于肿瘤来讲，每一个干细胞就是一个FSU，所以就可能产生增殖而成为一个肿瘤，所以肿瘤的治愈率决定于总的肿瘤的干细胞数。
    (3) 正常组织细胞的增殖
    早期反应组织在照射开始后会很快产生细胞的增殖。小肠上皮细胞在照射后24h细胞开始增殖，结肠和胃则晚一些。但后期反应组织如肾小管，却要在照射后很长时间才会产生细胞的增殖。人类组织的更新速度是较慢的。根据临床上时间—剂量因素与反应之间的关系估计，口腔粘。膜炎症于常规照射开始后14—21d出现，可是细胞增殖却于10—12d开始。细胞的增殖能增加正常组织的耐受性，相当于平均每日l Gy。当然，不同的组织增殖开始的时间是不一样的，某些后期反应组织要几个月后才会有细胞的增殖。关键问题是，不论哪一类型组织，在照射开始后；经过一段时间均会有一个快速的呈指数性的增殖。在热疗、化疗及手术后，由于细胞的丢失而使细胞产生增殖的时间要早于放射治疗。
    (4) 容积效应的概念
    不同器官的容积效应是不一样的，它决定于器官的结构及周围靶细胞迁移的速度和距离。器官受照射的范围是决定临床耐受性的一个很重要的因素，它不同于组织本身的放射敏感性。如在肺和肾脏中，在照射它们整个组织时，均居于对射线很敏感的组织(常规照射时，TD5＝20Gy)，现在照射部分器官时，它们均能耐受较高的剂量。目前，我们把容积效应的临床意义归纳为下面几点：
    1)照射容积的增加可导致组织的耐受性的下降。
    2)虽然照射所引起的损伤相似，但由于照射容积增加会使正常组织并发症增加。另外，由于组织器官FSU排列的程序不一样，如在脊髓，FSU呈串联式
    排列的，任何一个FSU的杀灭均能引起整个器官功能的丢失。当照射容积增加时，用同样的剂量照射，则导致杀灭的FSU增加，因此并发症随FSU死亡的增加而增加。在FSU呈并联式排列的组织中(如肾、肺等)，即使较多的FSU受到损伤，也不致于发生整个器官功能的丢失。所以在临床上，可以见到某些组织(如脊髓)照射范围很小，但可使整个器官功能丢失。而另一些组织(如肺、肾脏)，即使它们的耐受量很低，在较大容积受照射后，却不致于产生严重的并发症。
    3)由于照射容积增加，同时也增加了剂量的异质性。照射范围越大，那么剂量的分布的梯度也较大，会产生某部位的“热点”。根据动物研究知道，总剂量增加15％一20％就会导致正常组织并发症明显增加。另外，物理剂量的增加会进一步产生生物剂量的增加，特别在o／P值较低的组织中，从而会增加这些组织的损伤。
    (5) 正常组织的重复照射的耐受性
在增殖快的组织中，细胞增殖很快开始，并且在照射结束后会继续增殖，这使受到照射损伤的细胞在照射后2—3个月可能达到完全性恢复，因此，再次放射治疗的总剂量不受到太大的影的。但重要的是后期反应组织，由于其细胞增殖的速度很缓使，修复也不完全，因此很易遭受到损伤，不管这种损伤来自于射线、外伤或药物。但决定再次照射时组织和器官耐受性不是急性反应组织而是增殖缓慢的后期反应组织。
    3．肿瘤放射生物学
    大部分肿瘤对射线的反应可以视作相似于急性或早期正常组织，但是少数肿瘤组织对射线反应的表达较缓慢。
    (1) 影响肿瘤生长的有关因素
    肿瘤体积倍增时间(TD)决定于三个主要因素：细胞周期(Tc)、生长比例(GF)及细胞丢失的速度。如果细胞周期时间短、生长比例较高、细胞丢失少，那么肿瘤生长较快。潜在性倍增时间(Tpot)是指在假定没有细胞丢失情况下，细胞数增加1倍所需的时间。它决定于细胞周期时间和生长比例。Tpot可以用下列公式表达：
    Tpot＝λ×Ts／LI
    其中Ts是S期的时间，LI为标记指数，λ为纠正系数，一般在o．7和1．o之间。细胞串失可应用细胞丢失因素来表达，
    CLF(φ)＝1一Tpot／Td
    许多肿瘤所以生长缓慢，主要是细胞丢失太多。在人类肿瘤中，许多研究指出，细胞周期时间在15h到＞100 h，平均2．3d。体积倍增时间在4d一1年以上。生长比例在6％一90％之间，大部分实体性肿瘤低于50％。细胞丢失因子较高，一般在70％一90％以上。
    (2) 肿瘤细胞的增殖
    在动物实验研究中已看到，动物移植性肿瘤经照射后，经过一段时间肿瘤内干细胞会产生快速的指数性增加。在临床肿瘤治疗中也存在同样的状况。其根据如下：
    1)复发的时间：单瘤必经过30次倍增以后，才能生长为临床可见的肿瘤，一般肿瘤的体积倍增时间为2个月，而大多数的肿瘤经照射后局部复发发生在12个月内，说明平均倍增时间仅2—3周。所以，经照射后的肿瘤细胞，细胞增殖速度明显加快。
    2)分段治疗使肿瘤局部控制串下降：头颈部肿瘤中，应用同样总剂量治疗，分段治疗的局部控制串明显低于连续治疗的肿瘤局部控制宰。
    3)总的治疗时间延长降低了肿瘤的局部控制串：在头颈部肿瘤和宫颈癌中，把常规放射治疗的时间增长，局部控制串明显下降，每增加1日，局部控制率下降1％一2％。在治疗开始后3—4周内，剂量并不要增加，但以后，平均每日要增加0．6Gy，以克服肿瘤细胞快速的增殖。但需注意到，正常组织粘膜增殖开始于照射后10一12d，而增殖速度快于肿瘤组织，相当于每日增加1Gy，所以把整个治疗疗程延长到4周以上，就能获得较好的治疗增益(thGrapeutic 8ain)，可是后期反应组织并不能获得治疗增益。
    4)快速治疗提高了肿瘤的局部控制串：临床实践已证明，缩短整个治疗时间能提高治疗疗效，但并不是所有的肿瘤均如此，如前列腺瘤，增殖速度很慢，因而不一定能通过快速治疗而获得好处。另外，在化疗以后，同样地能见到肿瘤于细胞加速增殖。
    (3) 肿瘤控制概串(tumor contr01probabHity，TCP)与剂量之间关系
    要达到完全控制肿瘤，那就必须达到杀灭每一个干细胞。随着照射剂量的增加肿瘤控制率也就增加，可是这种关系不是线性的。由于细胞的杀灭是随机的，因而TCP曲线的形状是不同的，总的TCP和剂量之间的关系呈S形曲线。对于均质性的肿瘤，很小的剂量便会引起肿瘤控制率很显著的改变，如某肿瘤含有l08个干细胞，TCD50为70 Gy，当剂量为60 Gy时，TCP仅增加5％左右。但当剂量达到75Gy时，TCP可达到85％左右。由于肿瘤和临床病人资料的异质性，因而在临床工作中，所见到的TCP没有如此典型。事实上，个别肿瘤尚无法确定剂量—TCP的相互关系。
   由于剂量和TCP的相互关系能影响到治疗计划精确性，因而就显得很重要。但要注意，由于剂量和正常组织也呈S形曲线，在增加肿瘤控制串的同时，也不要造成正常组织严重的并发症。
一般而言，剂量—肿瘤控制串曲线中，低于10％或高于85％以上，剂量的改变不会引起TcP有很大变化，而在TCP曲线的中间区域，很小的剂量改变即可引起TCP有很大的变化。如TCP已达到90％，剂量的增加并不会得到多大治疗上的优点，反而，正常组织并发症已达到5％，那么，剂量增加会导致正常组织并发症的增加。
    4. 骨肿瘤的放射治疗
    骨肿瘤及瘤样增生性病变对放疗的敏感性各有不同，骨嗜酸性肉芽肿、骨血管瘤、动脉瘤样骨囊肿等敏感度较高，DT25一35Gy／3—4周，即有显著疗效；多发性骨髓瘤、尤文氏肉瘤、骨巨细胞瘤DT45一55Gy／5—6周有效；脊索瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、骨纤维肉瘤不敏感，一般都作术后补充放疗，DT60一65Gy／6—7周。
    (1)多发性骨髓瘤 好发年龄为40岁以上。多见于扁平骨、盆骨、颅骨、脊柱及股、肪骨近端，病变初期为单发，但最终仍是多发，病理性骨折是常见的并发症。放疗可缓解症状，DT45—55Gy／5—6周。
    (2)骨巨细胞瘤(破骨细胞瘤) 骨巨细胞瘤发病率较高，是较为常见的骨肿瘤，约占骨肿瘤的5％一15％。是一种潜在恶性肿瘤，治疗应以彻底手术为主，被侵犯的软组织也应彻底清除。刮除术适用I、Ⅱ级，破坏范围小；截除术适用于I、Ⅱ级，破坏范围大，术后复发者或Ⅲ级者。为防复发，术后均需补充放疗，具有中度敏感性。DT45—55Gy／5—6周。由于肿瘤组织在髓腔内可蔓延1—5cm，如病变在长骨，则需包括瘤外5—7cm，设野可参照软组织肿瘤设野原则，注意关节腔、脊髓等组织的保护。
    (3)脊索瘤 脊索瘤占原发性骨肿瘤的1％一4％，是一种较为少见的肿瘤。它是从残余或异位的胚胎脊索组织中产生的。其特点为局部溶骨性破坏为主，生长缓慢，较少发生远处转移，术后极易复发，属恶性肿瘤范畴。 脊索瘤对放疗不敏感，但仍有一定抑制作用。放
疗适用于不能手术的部位、术后复发不能再次手术者或术后残留者。设野范围一般为瘤床外5cm，放射剂量为DT 60 Gy／6周左右。
    (4)尤文肉瘤(Ewing肉瘤)
年龄：好发于l0一25岁的青年，较少见。
部位：长管状骨中部，以股骨、肠骨及肪骨为好发部位。
    症状与体征：主要为局部进行性疼痛，并出现肿块。x线片示干锰端或骨干处呈现溶骨性病灶伴有斑块状反应性骨或骨外膜骨，即为葱皮样表现。
    治疗：尤文肉瘤治疗应包括强烈化疗，加用局部放疗或手术切除的多种综合治疗方式。放疗先整块把受累骨照射D745Gy／4．5—5周，缩野到瘤边缘外5cm和l cm，各再加5Gy，原发肿瘤床总DT55—60Gy／5．5—6周。放疗前后结合化疗，可用ADM—VAC方案或CYVADIC方案。
    (5)骨肉瘤 骨肉瘤是一种最常见的骨恶性肿瘤。骨肉瘤对放疗的敏感性较差。骨旁骨肉
    瘤预后比骨肉瘤好。应设两相对平行野，大野包括整个受累骨，2L45—50Gy／4．5—5周。缩野至肿瘤边缘外5cm范围，加量放疗，总DT65—70Gy(甚或80Gy)／6。5—7(8)周。设野应包括软组织肿块，尽量留有一条淋巴、血循环通路，近端关节面应包括在内，随访观察4—6个月，如肺部无转移病灶，则再行裁肢治疗。经长期随访中，如有肺部单个转移灶，在原发病灶控制的条件下，可争取手术切除肺部转移灶。放疗过程中，可合并应用化疗，以提高放疗敏感性，更利于瘤块缩小。为保存肢体，亦可适当降低外照射剂量，然后采用肿瘤骨切除后应用假体或应用自体肿瘤骨切除灭活后再植而保留肢体，这样可避免因不用外放射而造成肿瘤段骨周围软组织中的亚临床灶复发，造成骨肉瘤保肢手术失败。所以骨肉瘤的治疗应探索出一条保胶手术及放疗、化疗综合治疗的好方法。
    (6)软骨肉瘤 软骨肉瘤好发于躯干骨，以骨盆为多见，亦可发生于四肢长管状骨的近测。有生长缓慢、分化好与生长迅速、分化差两种类型。手术切除极易复发，软骨肉疤常被认为是对放疗不敏感的肿瘤。
    如有下列情况：
    认为手术范围是不充分者、术后肿瘤有残留者、手术后复发者、手术在技术上是有因难者，常可择为放疗对象。如髓质受累，常需整块骨被照射，剂量Dr55--65Gy／5．5—6．5周，尚能起到姑息治疗的作用，甚至会有较好的疗效。
    骨纤维肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤对放射亦不敏感，放疗适应证及剂量可参考软骨肉瘤的治疗。
    (7)骨转移性癌 骨转移癌是原发于其他组织、器官的恶性肿瘤，经血循环或其他途径转移到骨骼的肿瘤。由于恶性肿瘤一般好发于中老年，因此骨转移癌亦在中老年人群中常见，尤其50—60岁年龄组，男性发病多于女性。
    骨转移癌多数发生于躯干骨，其次为股骨和肋骨近端。在躯干骨中以脊柱最为常见，依次为胸椎、颈椎、腰椎、慨椎，还有髂骨、骶骨等。
临床上常遇到由于原发癌很小、没有症状，而骨转移癌则是首发症状，故常会诊断为原因不明的骨转移性癌。
    在原发肿瘤得以控制的患者所发生的骨转移性癌，尤其是X线表现为溶骨型、混合型者，放疗有着良好的姑息治疗效果，对于成骨型者放疗敏感性差。常规放疗局部病灶剂量Dr50--65Gy／5—7周。放疗结束后继续23个疗程化疗，往往疗效较好，姑息治疗缓解期长。