肺癌晚期NSCLC的二、三线治疗

在肺癌的治疗领域里,还有一些靶点的药物正在研究中,如针对法基尼转移酶抑制剂,RAS家族,泛素-蛋白酶通路,非特异性血管生成抑制剂等,这些相关药物正在Ⅰ～Ⅱ期临床研究阶段。随着分子生物学和人类基因组学的发展,人们对肺癌癌变、转移及生物信号传导通路的认识,相信会给肺癌早期的诊断和治疗带来新的期望。肺癌的“靶向治疗”在肺癌的综合治疗中增添了一个新的手段。靶向药物是二十世纪末医药界贡献给人类的一个“礼物”,随着对肿瘤发生发展分子机制水平的深入研究,通过多学科的协作,肺癌的靶向治疗会走向更加成熟。 　　目前NCCN指南没有推荐标准的三线药物,但口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼在二线/三线治疗中表现18%～21%的有效率和大约50%的疾病控制率,故对二线治疗中未用过酪氨酸激酶抑制剂的患者可作为三线治疗。
　　培美曲塞(pemetrexed,力比泰,Alimda)是一种人工合成的多靶点抗叶酸剂,能抑制胸苷酸合成酶(TS),二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺转酰基酶(GARFT)。从多个途径抑制嘧啶和嘌呤的合成,从而起到抗肿瘤的作用。适用于恶性胸膜间皮瘤的治疗。一线二期临床试验培美曲塞单药600mg/m2 ,每3周重复,治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC,有效率23%,中位生存时间9１2个月。随机对照显示:培美曲塞单药作为NSCLC的二线治疗疗效与多西紫杉醇相似,但不良反应轻,这一临床试验的结果奠定了培美曲塞在NSCLC二线治疗的地位。另有报道培美曲塞于顺铂联合治疗晚期NSCLC有效率为39%～45%,一年生存率50%。
　　厄洛替尼(erlotinib,特罗凯,Tareeva,OSI-744)可选择性直接抑制EGFR酪氨酸激酶,并减少EGFR的自身磷酸化作用,从而导致细胞生长停止和走向凋亡。一组随机、双盲、安慰剂对照的临床研究结果显示:731例局部晚期或转移的NSCLC患者随机接受厄洛替尼150mg/d或安慰剂治疗,厄洛替尼组的有效率,中位TTP和总生存明显优于安慰组分别为8１9%vs0１9%,9１9周vs7１9周,6１7个月vs4１7个月。亚组分析显示厄洛替尼在EGFR阳性和不吸烟者的患者中疗效明显优于安慰组。FDA因此批准厄洛替尼作为晚期NSCLC的二线治疗药物。
　　显示很好的耐受性。国际上两个大规模多中心临床研究和我国的临床试验显示,对化疗失败的NSCLC,口服 gefitinib250mg(片)每日一次,症状控制率和疾病控制率在35%～54%,中位生存期6～8个月。接受吉非替尼治疗的东方人、女性、非吸烟者、腺癌患者获益最大。最近分析发现:具有EGFR突变(腺癌突变居多,19,21外显子突变占大部分)和基因拷贝数高的患者疗效较好,病理类型也重要对近期疗效的影响是其它因素的两倍。
　　最新的ISEL试验结果显示:从整组的生存上看,吉非替尼与安慰剂相比并不延长生存,但从亚组分析显示,不吸烟者,亚洲人接受治疗的中位生存时间明显延长(9１5月vs5１5月)
　　吉非替尼(gefitinib,易瑞沙,Iressa,ZD1839)最早进入临床的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通道起阻断的作用。
　　ceptor-tyrosinelinaseinnibitors,EGFR-TKIs)吉非替尼或厄洛替尼或培美曲塞单药化疗可作为二线药物。
　　在一线治疗期间或之后疾病治疗进展的患者,循证医学支持晚期NSCLC治疗可以选择多西紫杉醇单药或口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制(epidermalgrowthfactorre-
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